La respuesta inmune medida en biopsias tumorales durante el curso del tratamiento temprano predice qué pacientes con melanoma se beneficiarán de medicamentos de bloqueo del punto de control inmunitario específicos, informan investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas en la revista Descubrimiento de cáncer .
El análisis de las biopsias antes del tratamiento no indicó quién respondería en este estudio longitudinal único de 53 pacientes con melanoma tratados con dos inhibidores del punto de control inmunitario entre octubre de 2011 y marzo de 2015.
"Antes del tratamiento, analizando muestras con un panel inmune de 12 marcadores o un panel de expresión del gen 795, no se puede saber quién responderá con ningún grado de certeza. En el tratamiento, hubo diferencias de día y noche entre los respondedoresy no responden ", dijo la autora principal del estudio Jennifer Wargo, MD, profesora asociada de Medicina Genómica y Oncología Quirúrgica.
Sus hallazgos, si se confirman en estudios más amplios, podrían ayudar a guiar el tratamiento con medicamentos que bloquean PD-1, una proteína en las células T que apaga esas células especializadas de ataque del sistema inmunitario. Inhibidores de PD-1 y otro medicamento que bloquea una proteínallamado CTLA-4, elimina los frenos separados en las células T, liberando el sistema inmunitario para atacar el cáncer.
Las tasas de respuesta varían del 8 al 44 por ciento de los pacientes que reciben los medicamentos por separado, y muchos tienen respuestas completas que duran años. La identificación de biomarcadores para ayudar a determinar quién debe recibir estos medicamentos ha sido objeto de mucha investigación, pero el equipo señaló quelos biomarcadores no tienen una respuesta pronosticada de manera fuerte o exclusiva.
Su investigación sugiere que la evaluación de las respuestas inmunes adaptativas debería considerarse en las biopsias tempranas en el tratamiento después del inicio de la terapia, dijo Wargo, y puede proporcionar mucho más valor que el análisis de muestras de pretratamiento, al menos hasta que se identifiquen mejores biomarcadores de pretratamiento.
El estudio es parte del Programa de Disparos Lunares contra el Cáncer del MD Anderson, diseñado para reducir las muertes por cáncer al acelerar el desarrollo de nuevos enfoques basados en descubrimientos científicos. Este proyecto de Melanoma Moon Shot demuestra el enfoque del Aprendizaje Longitudinal Adaptado Orientado al Paciente yPlataforma de optimización APOLLO, que utiliza biopsias en serie y análisis moleculares profundos para comprender la respuesta tumoral al tratamiento.
Las biopsias en serie identifican la firma del éxito
Los investigadores reunieron una cohorte de muestras tumorales longitudinales de pacientes y analizaron cada biopsia para la expresión génica y la presencia de ciertos tipos de marcadores de células T y proteínas, como la expresión de PD-1 y PD-L1, el ligando encontrado en el tumor yotras células que activan PD-1.
Los pacientes fueron tratados con el inhibidor de CTLA-4 ipilimumab Yervoy. Se realizaron biopsias, cuando fue posible, después del segundo o tercer tratamiento y en la progresión. Siete 13 por ciento de 53 pacientes tuvieron un beneficio clínico, definido como ausencia deenfermedad, contracción tumoral o enfermedad estable durante al menos seis meses.
No hubo diferencias de biomarcadores inmunes entre respondedores y no respondedores antes del tratamiento. Después del tratamiento, la presencia de células T asesinas fue significativamente mayor en los tumores de los respondedores.
Los 46 pacientes restantes procedieron al tratamiento con el inhibidor PD-1 pembroluzimab Keytruda. Trece 28 por ciento de los 46 respondieron. Antes del tratamiento, tres marcadores inmunes estaban ligeramente elevados en respondedores en comparación con no respondedores, pero los valores se superpusieronlos dos grupos
las células T en las moléculas tumorales y de punto de control cuentan la historia
Se encontraron diferencias "profundas y altamente significativas estadísticamente" entre respondedores y no respondedores en casi todos los 12 marcadores inmunes en las primeras biopsias de tratamiento anti-PD1. Estas incluían la densidad en el tumor de las células T CD8 asesinas,Células T auxiliares CD4 y células T CD3 que también ayudan a las células asesinas, así como la presencia de PD-1, PD-L1 y la molécula de punto de control inmune LAG-3.
En este estudio, se recolectaron muestras de tumor cuando era técnicamente factible y seguro de realizar en múltiples puntos de tiempo después de obtener el consentimiento informado por escrito bajo los protocolos aprobados por el IRB. Por ejemplo, para aquellos sometidos a tratamiento anti-PD1, 24 pacientes tuvieron biopsias de pretratamiento siete respondedores, 17 no respondedores, 11 tenían biopsias en tratamiento cinco respondedores, seis no respondedores y 12 proporcionaron muestras tumorales en la progresión.
Los hallazgos del equipo tienen implicaciones para el tratamiento y la investigación adicional para comprender cómo el melanoma responde o se resiste al tratamiento ". Podríamos comenzar tratando con anti-PD1, hacer una biopsia temprana en el tratamiento y, en base a eso, continuar o agregaripilimumab u otro agente ", dijo Wargo.
Dicha estrategia tiene el potencial de aplicar estos medicamentos con mayor precisión a los pacientes que se beneficiarán y evitar el costo y los posibles efectos secundarios para los pacientes que no se beneficiarán y necesitan terapias alternativas.
El análisis de la respuesta inmune fue realizado por la plataforma de inmunoterapia Moon Shot, dirigida por Jim Allison, Ph.D., presidente de Inmunología y director ejecutivo de la plataforma, y Padmanee Sharma, MD, Ph.D., director científico y profesor deInmunología y oncología médica genitourinaria. Allison inventó el bloqueo del punto de control inmunitario como un posible tratamiento contra el cáncer y recibió el Premio de Investigación Médica Clínica Lasker-DeBakey 2015 por su trabajo pionero.
El perfil del gen identifica los mecanismos de resistencia
Al igual que con el perfil inmunitario, el panel de expresión génica encontró diferencias significativas entre los respondedores y los no respondedores solo en la biopsia en tratamiento para anti-PD1. Se encontraron diferencias significativas en 411 genes expresados diferencialmente en los respondedores.
La mayoría de las diferencias involucraron una mayor expresión en los pacientes que respondieron de genes involucrados en la respuesta inmune. Solo seis genes fueron más bajos en los respondedores, incluido el factor de crecimiento endotelial vascular VEGFA, que está involucrado en la generación de nuevos vasos sanguíneos o angiogénesis.
Esto sugiere un mecanismo dirigido para la resistencia al tratamiento, dijo Wargo, que es consistente con los hallazgos de otros. La terapia anti-PD1 se está probando con inhibidores de VEGF en ensayos clínicos ahora.
Los mecanismos potenciales de resistencia terapéutica a la terapia basada en PD-1 también se identificaron a través de defectos en la señalización de interferón y el procesamiento y la presentación de antígenos alterados, esencialmente permitiendo que los tumores se "oculten" de las células T asesinas. Otro documento informará más completamente los resultados genómicos.
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Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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