Es lo que falta en el genoma del tumor, no lo que está mutado, lo que frustra el tratamiento del melanoma metastásico con medicamentos de bloqueo del punto de control inmunitario, informan investigadores del Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas Medicina traslacional de la ciencia .
La secuenciación completa del exoma de las biopsias tumorales tomadas antes, durante y después del tratamiento de 56 pacientes mostró que la pérdida total de una variedad de genes supresores de tumores con influencia en la respuesta inmune conduce a la resistencia del tratamiento con inhibidores de CTLA4 y PD1.
La investigación del equipo se centra en por qué estos tratamientos ayudan al 20-30 por ciento de los pacientes, con algunas respuestas completas que duran años, pero no funcionan para otros. Sus hallazgos indican que analizar la pérdida de bloques del genoma podría proporcionarun nuevo indicador predictivo
"¿Existe una explicación trivial o simple genómica? No parece haberla", dijo el coautor principal Andrew Futreal, Ph.D., profesor y presidente de Medicina Genómica y co-líder del MD AndersonPrograma Moon Shots ™: "No existe una correlación obvia entre las mutaciones en los genes del cáncer u otros genes y la respuesta inmune en estos pacientes".
"Sin embargo, hay correlaciones de pérdida de copia genómica bastante fuertes relacionadas con la resistencia al bloqueo secuencial de los puntos de control que también dan resultado para el tratamiento con un solo agente", dijo Futreal. El candidato al doctorado Whijae Roh, coautor principal, Futreal y co-seniorautora Jennifer Wargo, MD, profesora asociada de Oncología Quirúrgica y Medicina Genómica, y sus colegas analizaron los datos genómicos para efectos no mutacionales.
"Encontramos una mayor carga de pérdida de número de copias correlacionada con la respuesta al bloqueo del punto de control inmunitario y a puntuaciones inmunitarias más bajas, una medida de activación inmunológica en el microambiente del tumor", dijo Roh, un estudiante graduado en el MD Anderson UTHealth de la Universidad de TexasGraduate School of Biomedical Sciences. "También encontramos que la pérdida de copias tiene un efecto independiente de la carga mutacional en los tumores".
Carga mutacional + pérdida de copia cuenta una historia
Los tumores de melanoma con mayores volúmenes de alteraciones genéticas, llamados carga mutacional, proporcionan más objetivos para que el sistema inmunitario los detecte y son más susceptibles al bloqueo del punto de control, aunque esa medida no es concluyente sola ". Combinar la carga mutacional y la pérdida del número de copias podría mejorarpredicción de la respuesta del paciente ", dijo Wargo. Cuando el equipo estratificó a los pacientes en otro conjunto de datos de pacientes según si tenían una pérdida de copia alta o baja o una carga mutacional alta o baja, encontraron que 11 de 26 pacientes con alta carga mutacional y baja copiala pérdida tuvo un beneficio clínico, mientras que solo 4 o 26 con baja carga mutacional y alta pérdida de copia se beneficiaron del tratamiento.
En el ensayo, los pacientes fueron tratados primero con el inhibidor del punto de control inmunitario ipilimumab, que bloquea un freno llamado CTLA4 en las células T, los guerreros especializados del sistema inmunitario, liberándolos para atacar.
Los pacientes cuyo melanoma no reaccionó luego pasaron al tratamiento anti-PD1 nivolumab, que bloquea un segundo punto de control en las células T. Se tomaron biopsias, cuando fue posible, antes, durante y después del tratamiento para el análisis molecular para comprender la respuesta y la resistencia.
Para comprender mejor los mecanismos en el trabajo, el equipo analizó la pérdida recurrente de copias de los genomas tumorales entre 9 biopsias tumorales de pacientes que no respondieron a ninguno de los medicamentos y tuvieron una alta carga de pérdida de número de copias. Encontraron pérdida repetida de bloques de cromosomas, 10 y 11, que albergan 13 genes supresores de tumores conocidos.
El análisis de una segunda cohorte de pacientes confirmó los hallazgos, sin pérdida recurrente del supresor tumoral entre ninguno de los pacientes que tuvieron un beneficio clínico o supervivencia a largo plazo después del tratamiento.
Ipilimumab a veces gana cuando falla
Los investigadores también encontraron una pista de que el tratamiento con ipilimumab, incluso si falla, podría preparar al sistema inmunitario del paciente para un tratamiento anti-PD1 exitoso.
El equipo analizó la variabilidad genética de una región de los receptores de células T, una característica de las células T que les permite identificar, atacar y recordar un objetivo de antígeno encontrado en una célula anormal o un microbio invasor. Buscaron evidencia de T"clonalidad" celular, un indicador de respuesta activa de células T.
Entre ocho pacientes con muestras longitudinales tomadas antes del tratamiento con ambos tipos de puntos de control, los tres que respondieron a la terapia anti-PD1 habían mostrado signos de activación de células T después del tratamiento anti-CTLA. Solo uno de los cinco no respondedores tenía indicadores similares deClonalidad de células T.
"Eso es evidencia de que anti-CTLA4 en algunos casos prepara las células T para el siguiente paso, la inmunoterapia anti-PD1. Es bien sabido que si no tiene células T en el tumor, anti-PD1 no hará nada,no trae células T al tumor ", dice Futreal.
En general, descubrieron que la clonalidad de las células T predice la respuesta al bloqueo de PD1 pero no al bloqueo de CTLA-4 ". Desarrollar un ensayo para predecir la respuesta requerirá un análisis integrado, pensando en las firmas y vías genómicas, para comprender al paciente cuando comienceterapia y lo que sucede cuando comienzan a recibir terapia ", dijo Wargo." Los cambios del pretratamiento a la actividad en terapia también serán importantes ".
APOLLO rastrea la respuesta a lo largo del tiempo
El Medicina traslacional de la ciencia el trabajo es el tercer conjunto de hallazgos publicados o presentados en reuniones científicas por el equipo, liderado por Futreal y Wargo, quien también es co-líder del Melanoma Moon Shot ™.
El análisis de monitoreo inmunitario mostró que la presencia de infiltrados inmunes en un tumor después de que comienza el tratamiento anti-PD1 es un fuerte predictor de éxito. También presentaron evidencia de que la diversidad y composición de las bacterias intestinales de un paciente también afecta la respuesta a la terapia anti-PD1.
El enfoque de biopsia en serie es un sello distintivo de la plataforma de Aprendizaje longitudinal optimizado orientado al paciente y optimización ™ APOLLO del Programa Moon Shots ™, codirigido por Futreal que recopila sistemáticamente muestras y datos para comprender la respuesta tumoral y la resistencia al tratamientotiempo extraordinario.
El Programa Moon Shots ™ está diseñado para reducir las muertes por cáncer al acelerar el desarrollo de terapias, prevención y detección temprana a partir de descubrimientos científicos.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Cáncer MD Anderson de la Universidad de Texas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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