Investigadores de la Universidad de Chicago han descrito la estructura atómica tridimensional de una importante molécula de receptor celular relacionada con el desarrollo de varias enfermedades, incluyendo melanoma, leucemia mieloide aguda y polimicrogiria frontoparietal bilateral, un trastorno cerebral debilitante del desarrollo. El estudio, publicado el 21 de septiembre, en neurona también describe una molécula de proteína diseñada que apaga el receptor. El informe sienta las bases para el desarrollo futuro de tratamientos farmacéuticos que se dirigen a las enfermedades mediadas por estas proteínas, llamadas receptores acoplados a la proteína G de adhesión, o aGPCR.
"Dada la complicada biología mediada por los aGPCR, particularmente en el desarrollo neurológico, creemos que nuestro trabajo allanará el camino para futuros estudios que investiguen los detalles moleculares de estos importantes procesos, acercándonos al objetivo final de combatir las enfermedades influenciadas por los aGPCR".dijo Gabriel Salzman, un estudiante de doctorado / doctorado en el Programa de Posgrado en Ciencias Biofísicas de la Universidad de Chicago.
En los últimos años, grupos de investigación de todo el mundo han descubierto una amplia gama de funciones biológicas que desempeñan los aGPCR, muchos de los cuales están estrechamente relacionados con enfermedades humanas. Los miembros de este grupo de receptores están estrechamente relacionados con estudios más ampliamente estudiados,GPCR convencionales. Estos aGPCR se caracterizan por la presencia de un gran segmento que sobresale en el espacio extracelular, sin embargo, falta una base estructural para comprender la función de estas regiones extracelulares. Mientras tanto, los investigadores no sabían si estas regiones podrían serdirigido a la intervención terapéutica, un paso crítico hacia el futuro desarrollo farmacéutico.
Salzman ha centrado su tesis doctoral en el estudio de las regiones extracelulares de aGPCR, que se cree que puentean molecularmente las funciones de adhesión de células a células y la señalización intracelular. El enfoque de este estudio actual es el aGPCR conocido como GPR56 oADGRG1, que ha establecido roles biológicos en el desarrollo de células musculares, varios tipos de cáncer y desarrollo neurológico. Específicamente, GPR56 desempeña papeles en el desarrollo de dos tipos de células importantes en el cerebro: las neuronas que forman la capa externa del cerebro, conocida como la corteza,y las células responsables de proporcionar aislamiento eléctrico a las neuronas en todo el cerebro, conocidas como oligodendrocitos.
Para llevar a cabo este proyecto, Salzman colaboró con dos equipos de laboratorio en UChicago: Demet Araç, PhD, profesor asistente de bioquímica y biología molecular, que estudia la estructura y función de los aGPCR, y Shohei Koide, PhD, profesor de bioquímica y molecularbiofísica, que se especializa en la ingeniería de moléculas de monocuerpo sintético que funcionan como anticuerpos altamente personalizados pero son mucho más simples.Trabajando conjuntamente en los laboratorios Koide y Araç, Salzman y sus colegas diseñaron un monocuerpo que se une a la región extracelular de GPR56 y causa señalización intracelular adisminuir, estableciendo que es posible cambiar la función de los aGPCR, por ejemplo, dirigiendo sus regiones extracelulares con productos farmacéuticos.
Además, determinaron la estructura de toda la región extracelular de GPR56 a nivel atómico, la primera descripción estructural de cualquier aGPCR. Al hacerlo, los investigadores identificaron un dominio de proteína único llamado PLL, que, si se elimina, corresponde auna variante natural de GPR56. Salzman y su equipo demostraron que eliminar el dominio PLL condujo a una mayor señalización, lo que respalda aún más el concepto clave de que las regiones extracelulares gobiernan la señalización celular.
El análisis bioinformático también identificó una posición particular en el dominio PLL que está altamente conservada entre especies, a menudo un signo revelador de importancia biológica. De hecho, cuando esta posición está mutada, destruye la capacidad de GPR56 para mediar el desarrollo de oligodendrocitos. Estosubraya aún más el papel neurobiológico clave de este dominio recientemente identificado en GPR56.
Comprender los roles biológicos que juegan las regiones extracelulares de aGPCR les dará a los investigadores más herramientas para desarrollar tratamientos para enfermedades influenciadas por estas proteínas. Por ejemplo, estudios recientes han demostrado que el cóctel de tratamiento para un tipo particular de leucemia puede beneficiarse significativamente de un futuro GPR56inhibidor, tal vez usando un monocuerpo similar al creado por el equipo de Salzman para este estudio.
"El programa de doctorado de Ciencias Biofísicas de la Universidad de Chicago desafía a los estudiantes a tener dos mentores. El poder de combinar la ingeniería de proteínas, la determinación de estructuras, el análisis de señalización celular y la neurobiología organismal se ejemplifica con nuestro trabajo, que no podría haberse hecho sin este poder únicosistema educativo ", dijo Salzman." Nuestro descubrimiento de que las regiones extracelulares de aGPCR regulan la función de una manera multifacética y compleja proporciona pautas importantes para el desarrollo de terapias para diversas enfermedades en las que los aGPCR juegan un papel importante ".
El estudio, "Base estructural para la regulación de GPR56 / ADGRG1 por sus dominios extracelulares empalmados alternativamente", fue apoyado por los Institutos Nacionales de Salud, el Instituto Nacional del Cáncer, el Instituto Nacional de Ciencias Médicas Generales, la Brain Research Foundation y elGenerador de grandes ideas Los autores adicionales incluyen a Sarah Ackerman, Katherine Leon y Celia Fernández de la Universidad de Chicago; Chen Deng de la Universidad de Yale; Akiko Koide del Centro médico Langone de la NYU; Rong Luo y Xianhua Piao de la Facultad de medicina de Harvard; Hannah Stoveken y Gregory Tallde la Universidad de Rochester; y Kelly Monk de la Universidad de Washington.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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