En un artículo publicado hoy en Investigación del cáncer investigadores: 1 identifican una enzima biomarcadora asociada con tumores cerebrales de glioma agresivos, 2 revelan el mecanismo regulador de esa enzima y 3 demuestran una eficacia potente, utilizando un modelo de glioma en ratones, para un inhibidor de molécula pequeña que han desarrollado.
El inhibidor, GA11, retiene una estructura central que se parece a los inhibidores naturales de la enzima biomarcadora; pero el inhibidor se ha modificado para ayudarlo a atravesar la barrera hematoencefálica.
"En principio, ambas características hacen que GA11 sea un candidato farmacológico atractivo para atacar a las células madre de glioma en tumores multiformes de glioblastoma", dijeron Ichiro Nakano, MD, Ph.D., y sus colegas en el artículo.
Nakano, profesor de neurocirugía y neurocirujano académico en la Universidad de Alabama en Birmingham, y Vito Coviello y Concettina La Motta, Universidad de Pisa, Italia, están haciendo una evaluación preclínica adicional del GA11 y sus análogos.
Glioblastoma multiforme, o GBM, es un enemigo del cáncer formidable. Solo dos mejoras terapéuticas han aparecido en los últimos 30 años, aumentando la supervivencia promedio de los pacientes de cinco meses a 15 o 16 meses, dice Nakano.
Un tumor GBM es una mezcla de diferentes células que responden de manera diferente a las terapias. Pequeños números de células madre de glioma, o GSC, impulsan la tumorigenicidad de GBM y, por lo tanto, son objetivos principales para posibles tratamientos. Un subtipo de GSC llamado GSC mesenquimatosoes más maligno y el más resistente a la terapia, por lo que Nakano y sus colegas investigadores razonaron que identificar las moléculas reguladoras activas en los GSC mesenquimales podría conducir a terapias novedosas y efectivas.
Detalles del estudio
Nakano y sus colegas descubrieron que una forma de la enzima aldehído deshidrogenasa, ALDH1A3, es un marcador específico para los GSC mesenquimales, y su grupo es el primero en mostrar que, entre la mezcla heterogénea de células en un tumor GBM, las células conlos altos niveles de expresión de ALDH1A3 fueron más tumorigénicos in vivo que las células con bajo contenido de ALDH1A3.
Los investigadores también encontraron que el factor de transcripción FOXD1 regula la producción de ALDH1A3 en GSC mesenquimatosos. En muestras clínicas de gliomas de alto grado de pacientes, los niveles de expresión de FOXD1 y ALDH1A3 se correlacionaron inversamente con la progresión de la enfermedad - gliomas con altolos niveles fueron más rápidamente fatales que los gliomas con niveles bajos.
Sorprendentemente, el mismo mecanismo que impulsa la tumorigenicidad GSC mesenquimatosa en los humanos actúa en un organismo evolutivamente distante, la mosca de la fruta. Derribar la expresión de la versión de la mosca de la fruta del gen FOXD1 o la versión de la mosca de la fruta ALDH1A3 bloquea la formaciónde los tumores cerebrales en un modelo de cáncer cerebral de la especie de mosca de la fruta Drosophila melanogaster, encontraron los investigadores. Por lo tanto, esta señalización ha sido altamente conservada en la evolución.
El factor de transcripción FOXD1 normalmente está activo durante el desarrollo de un óvulo fecundado y un embrión a un feto, y permanece en silencio después del nacimiento. El papel de FOXD1 en GBM, dicen Nakano y sus colegas, sugiere que los GSC mesenquimales han secuestrado el mecanismo moleculardel desarrollo embrionario normal para promover el crecimiento tumoral.
En las pruebas preclínicas, GA11 se validó de varias maneras. Los investigadores demostraron que inhibía la ALDH en la levadura, reducía la actividad de ALDH1 en las esferas de cultivo celular de las GSC mesenquimales, inhibía la proliferación de esferas de glioma en el cultivo celular e inhibía el crecimiento de xenoinjerto de GBM encerebro de ratón
"En conclusión", escribieron Nakano y otros investigadores, "el eje FOXD1-ALDH1A3 es crítico para el inicio del tumor en los GSC mesenquimatosos, por lo tanto, proporciona posibles nuevos objetivos moleculares para el tratamiento de GBM y otros cánceres activados por ALDH1".
Nakano dice que su estudio sobre el papel de los GSC en GBM es solo un enfoque para tratar los tumores de glioma. Otros laboratorios buscan inmunoterapia, el uso de inhibidores de punto de control, vacunación y esfuerzos para aumentar la sensibilidad a la radioterapia.
Se necesitarán terapias combinadas para tratar el glioblastoma, dice Nakano. "No creemos que una terapia sea efectiva".
Nakano espera lanzar un nuevo ensayo clínico para el glioblastoma en 2017, junto con Burt Nabors, MD, profesor de neurología en la UAB. Nakano dice que la UAB será el único sitio en el sur profundo para este ensayo único dirigido a un objetivo molecularen células madre de glioma, un objetivo que es diferente de los descritos en el documento de Investigación del Cáncer. El contacto de referencia para el servicio de Nakano será Lydia P. Harrell.
El laboratorio de Nakano también está trabajando en metástasis cerebrales, tumores que se propagan al cerebro desde otras partes del cuerpo. Similar a los gliomas de alto grado, que se originan en el cerebro, estos tumores cerebrales metastásicos son letales, y hay muy pocosopciones terapéuticas. Nakano cree que los genes de las células madre centrales y las vías de señalización se comparten entre los gliomas y las metástasis cerebrales.
"Si es así", dijo, "los objetivos moleculares identificados para los gliomas son probablemente esenciales en las metástasis cerebrales. Se están realizando estudios y, de forma similar al desarrollo de la terapia de glioma, estoy trabajando para desarrollar ensayos clínicos para la metástasis cerebral, junto cononcólogos médicos Mansoor Saleh, MD, Andres Forero, MD y otros en la UAB ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
Referencia del diario :
Cita esta página :