Un equipo de investigación dirigido por inmunólogos del St. Jude Children's Research Hospital ha revelado una maquinaria inmunitaria previamente desconocida que falla para desencadenar la enfermedad inflamatoria dermatosis neutrofílica. Las dermatosis neutrofílicas son un grupo heterogéneo de trastornos cutáneos autoinflamatorios que incluyen el síndrome de Sweet, pioderma gangrenoso,y dermatosis pustulosa subcorneal y puede ocurrir con cánceres como leucemia, así como con infecciones o enfermedad inflamatoria intestinal.
El mapeo de la maquinaria biológica subyacente a la inflamación de la enfermedad es importante porque no existen medicamentos que se dirijan específicamente a la amplia gama de enfermedades autoinflamatorias similares. Las enfermedades autoinflamatorias ocurren cuando el sistema inmunológico innato hiperactivo ataca el cuerpo.
Actualmente, los únicos tratamientos para estos trastornos son los fármacos inmunosupresores potentes que también hacen que los pacientes sean susceptibles a la infección.
El estudio fue dirigido por Thirumala-Devi Kanneganti, Ph.D., miembro del Departamento de Inmunología de St. Jude. Los hallazgos aparecen en la revista inmunidad . Los primeros autores fueron Prajwal Gurung, Ph.D., becario postdoctoral en el laboratorio Kanneganti, y Gaofeng Fan, Ph.D., del Laboratorio Cold Spring Harbor.
Las anomalías en el gen PTPN6 se han relacionado con enfermedades humanas como pioderma gangrenoso, esclerosis múltiple, leucemia y artritis psoriásica.
Los investigadores utilizaron una cepa de ratón genéticamente alterado en el que se "redujo" la actividad de una proteína codificada por el gen Ptpn6. Los ratones desarrollaron una enfermedad inflamatoria de la piel similar a la dermatosis neutrofílica en humanos. Como los humanos con el trastorno, ellos ratones parecen normales cuando nacen, pero a medida que envejecen, desarrollaron la enfermedad inflamatoria.
¿Cómo se produce la enfermedad en los ratones mutantes Ptpn6? ¿Cuáles son las vías clave que están reguladas por el gen Ptpn6? Kanneganti y sus colegas descubrieron previamente en un estudio seminal publicado en Nature que la IL-1 alfa es el regulador maestro clave que provocarespuesta inmune incontrolada en los ratones mutantes Ptpn6. Pero la maquinaria que une Ptpn6 e IL-1 alfa era una "caja negra", dijo Kanneganti.
Para mapear la maquinaria, los investigadores adoptaron un enfoque genético y produjeron minuciosamente ratones defectuosos en Ptpn6 que además carecían de genes candidatos en la vía. Aquí, los investigadores sabían que si los ratones mutantes Ptpn6 se cruzaban con el ratón deficiente en un gen candidatono desarrollar la enfermedad, podrían identificar el gen que desencadena la inflamación y la enfermedad aberrantes. Después de crear unas 50 combinaciones diferentes con diferentes genes candidatos, los investigadores armaron el rompecabezas de la maquinaria inmunológica subyacente a la inflamación.
La imagen que revelaron confirmó además que la IL-1 alfa es un interruptor inmunológico maestro que activa la maquinaria. Además, también identificaron varias moléculas clave, incluidas RIPK1, TNF, TAK1 y SYK que provocan inflamación y daño tisular.
"Este es un hallazgo bastante importante", dijo Kanneganti. "La IL-1 alfa se descubrió hace más de 45 años, pero no sabemos cómo se regula y cómo funciona. Y nuestro laboratorio es uno de los pocosen el país estudiando IL-1 alfa. "
El hallazgo del papel de IL-1 alfa, así como muchos otros interruptores moleculares en la maquinaria inmunológica, ofrecerá múltiples objetivos para el desarrollo de fármacos que apaguen la respuesta inmunitaria incontrolada en las enfermedades inflamatorias, dijo Kanneganti ". En este estudio en particular,hemos identificado varios objetivos farmacológicos principales para las moléculas involucradas en la vía, especialmente IL-1 alfa ", dijo.
Otro hallazgo importante es cómo los diferentes "compartimentos celulares" interactúan para desencadenar una enfermedad autoinflamatoria. Si bien el gen anormal Ptpn6 funciona en la médula ósea, una fuente importante de enfermedad que instiga las células inmunes innatas, el interruptor maestro alfa de IL-1 funciona enla piel.
"Esto nos dijo que la comunicación cruzada entre células es realmente crítica para mediar en esta enfermedad", dijo Kanneganti. "Nos brinda información importante sobre cómo funciona el sistema inmunológico tanto para impulsar la enfermedad autoinflamatoria como para combatir las infecciones. E ilustra por quéno podría haber estudiado este proceso en un sistema de cultivo celular, pero necesitaba estudiarlo en un modelo de ratón ".
Finalmente, el estudio desentrañó cómo el gen Ptpn6 regula la inflamación y la enfermedad aberrantes mediadas por IL-1 alfa. Los investigadores identificaron que Ptpn6 inhibía la activación de una tirosina quinasa crítica llamada SYK para modular la activación de una proteína adaptadora central MyD88, una señalización previamente desconocidaDado el papel central de MyD88 en la inflamación, estos datos son relevantes no solo para la dermatosis neutrofílica sino también para varias otras enfermedades inflamatorias y estimularán varios estudios nuevos.
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Materiales proporcionado por Hospital de Investigación Infantil St. Jude . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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