Los pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas CPCNP a menudo responden a la quimioterapia estándar, solo para desarrollar resistencia a los medicamentos más tarde y con consecuencias fatales. Pero, ¿qué pasaría si los médicos pudieran identificar a aquellos con mayor riesgo de recaída y proporcionar una terapia para superar o¿evitarlo?
Los investigadores del UT Southwestern Medical Center creen que tienen una respuesta: una firma de 35 genes que identifica las células tumorales con mayor probabilidad de desarrollar resistencia al tratamiento. El estudio, publicado en Informes de celda , apunta a un nuevo enfoque farmacológico para atacar el cáncer de pulmón resistente a la quimioterapia e incluso prevenir el desarrollo de dicha resistencia en primer lugar.
"La recaída del cáncer después de la quimioterapia plantea un obstáculo importante para el tratamiento del cáncer de pulmón, y la resistencia a la quimioterapia es una de las principales causas del fracaso del tratamiento", dijo el coautor del estudio, el Dr. John Minna, profesor y director del Centro Hamon paraInvestigación de Oncología Terapéutica en UT Southwestern. "Estos hallazgos proporcionan nuevas ideas sobre por qué se desarrolla la resistencia y cómo superarla".
El Dr. Minna, con citas adicionales en Farmacología y Medicina Interna, también ocupa la Cátedra Distinguida Sarah M. y Charles E. Seay en Investigación del Cáncer y la Cátedra Distinguida Max L. Thomas en Oncología Pulmonar Molecular.
Los investigadores estudiaron modelos celulares y de ratón de NSCLC, un tipo de cáncer de pulmón que, según la Sociedad Americana del Cáncer, representa el 85 por ciento de todos los casos de cáncer de pulmón en los Estados Unidos.
"Estudios anteriores han demostrado que hasta el 70 por ciento de esos cánceres desarrollan resistencia a la terapia estándar, como el combo de dos medicamentos de platino-taxano que a menudo se administra", dijo la autora principal del estudio, la Dra. Elisabeth D. Martinez, profesora asistentede Farmacología y en el Centro Hamon. Tanto ella como el Dr. Minna también son miembros del Centro Integral de Cáncer Harold C. Simmons de UTSW.
Utilizando ciclos de drogas de encendido / apagado a largo plazo, el autor principal y ex investigador postdoctoral Dr. Maithili Dalvi desarrolló una serie de modelos celulares de resistencia tumoral progresiva a la quimioterapia estándar que variaron desde muy sensibles hasta altamente insensibles. A continuación, los investigadores identificaron genescomúnmente alterado durante el desarrollo de resistencia a través de múltiples líneas celulares y modelos de ratones e identificó una firma de 35 genes que indicaba una mayor probabilidad genética de resistencia a la quimioterapia.
"Es como una huella dactilar de resistencia", dijo el Dr. Martínez, y agregó que era predictivo tanto en modelos de células como de ratones.
Luego, compararon este biomarcador de resistencia utilizando perfiles genéticos de tumores humanos en su base de datos de Programas Especializados de Excelencia en Investigación SPORE de cáncer de pulmón del Instituto Nacional del Cáncer NCI en el Centro de Cáncer MD Anderson de UT en Houston. La base de datos contenía información sobre resultados de pacientes yaquellos que habían sido tratados con la quimioterapia de dos medicamentos. La huella digital genética para la resistencia se correlacionó con la recaída del cáncer en pacientes con NSCLC en la base de datos, dijo.
Los investigadores descubrieron que a medida que las células cancerosas desarrollaban una mayor resistencia a la quimioterapia, producían progresivamente mayores cantidades de enzimas llamadas JumonjiC lisina desmetilasas. El Dr. Martínez dijo que estas enzimas facilitan la resistencia al cambiar la expresión de los genes o al encenderlos y apagarlos.
"Las células cancerosas usan estas enzimas para cambiar o reprogramar la expresión génica para sobrevivir al estrés tóxico de la quimioterapia. Al cambiar la expresión de los genes, las células tumorales pueden adaptarse y sobrevivir a las toxinas", dijo.
Los investigadores luego probaron dos medicamentos potenciales, ambos inhibidores de JumonjiC. Uno de ellos, JIB-04, fue encontrado por investigadores de UT Southwestern en el laboratorio de Martínez durante un examen de molécula pequeña realizado en el Centro Nacional para el Avance de las Ciencias Translacionales del Centro de Genómica Químicaen Bethesda, Maryland.
"Creo que este es el primer informe de tumores NSCLC que aprovechan múltiples enzimas JumonjiC para reprogramar la expresión génica para sobrevivir al estrés quimiotóxico. Además, y esta es la parte más fascinante: el Dr. Dalvi descubrió que una mayor resistencia a la quimioterapia defineuna nueva susceptibilidad a los inhibidores de JumonjiC ", dijo." Las células cancerosas desarrollan un nuevo talón de Aquiles que podemos golpear ".
Debido a que las células cancerosas resistentes a la quimioterapia dependen de las enzimas JumonjiC para sobrevivir, la inhibición de esas enzimas devuelve a las células cancerosas a la mortalidad y la vulnerabilidad a la muerte celular, explicó.
"Creemos que estos inhibidores de JumonjiC tienen el potencial de usarse para tratar tumores una vez que se vuelven resistentes a las terapias estándar, o para prevenir la resistencia por completo", dijo. "En nuestros experimentos, estos inhibidores parecen ser mucho más potentes para matar"células cancerosas que las células normales "
Más tarde, los investigadores probaron si los inhibidores de Jumonji JIB-04 o GSK-J4 previenen la resistencia a la quimioterapia. Esta estrategia tuvo éxito en cultivos celulares y evitó parcialmente la resistencia en modelos animales, dijo el Dr. Martínez.
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Materiales proporcionado por UT Southwestern Medical Center . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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