Un gen llamado receptor desencadenante expresado en las células mieloides 2, o TREM2, se ha asociado con numerosas enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer, la degeneración lobular frontotemporal, la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Nasu-Hakola. Recientemente, una mutación rara en el gense ha demostrado que aumenta el riesgo de desarrollar la enfermedad de Alzheimer.
Independientemente el uno del otro, dos grupos de investigación ahora han revelado el mecanismo molecular detrás de esta mutación. Su investigación, publicada en Medicina Molecular EMBO , arroja luz sobre el papel de TREM2 en la función cerebral normal y sugiere un nuevo objetivo terapéutico en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
La enfermedad de Alzheimer, al igual que otras enfermedades neurodegenerativas, se caracteriza por la acumulación de agregados de proteínas específicas en el cerebro. Las células inmunes del cerebro especializadas llamadas microglia se esfuerzan por contrarrestar este proceso al engullir la acumulación tóxica. Pero a medida que el cerebro envejece, la microglia eventualmente pierdefuera y no eliminar todo el material dañino.
TREM2 es activo en microglia y les permite llevar a cabo su función protectora. La proteína se extiende por la membrana celular de la microglia y utiliza su región externa para detectar células moribundas o lípidos asociados con agregados de proteínas tóxicas. Posteriormente, TREM2 se corta en dos.La parte externa se desprende de la proteína y se libera, mientras que la parte restante que todavía está presente en la membrana celular se degrada. Para comprender mejor la función TREM2, los dos grupos de investigación observaron más de cerca su escisión. Fueron dirigidos por Christian Haass en Alemania.Centro de Enfermedades Neurodegenerativas de la Universidad Ludwig-Maximilians de Munich, Alemania, y Damian Crowther del grupo de Neurociencia IMED de AstraZeneca en Cambridge, Reino Unido, junto con colegas del Centro Tanz de Investigación en Enfermedades Neurodegenerativas, Universidad de Toronto y el Instituto de Medicina de Cambridge.Investigación, Universidad de Cambridge, Reino Unido.
Utilizando diferentes enfoques tecnológicos, ambos grupos primero determinaron el sitio exacto de desprendimiento de proteínas y descubrieron que estaba en el aminoácido 157. El aminoácido 157 no era desconocido. Solo recientemente, investigadores de China descubrieron que una mutación en esta posición exacta,referido como p.H157Y, aumentó el riesgo de enfermedad de Alzheimer. Juntas, estas observaciones indican que la escisión de proteínas está perturbada en el mutante p.H157 y que esta alteración promueve el desarrollo de la enfermedad.
Como siguiente paso, los grupos de Haass y Crowther investigaron las propiedades bioquímicas de la proteína mutante p.H157Y más de cerca. Descubrieron que el mutante se escindió más rápidamente que una versión saludable de la proteína ". Nuestros resultados proporcionan un mecanismo molecular detalladosobre cómo esta rara mutación altera la función de TREM2 y, por lo tanto, facilita la progresión de la enfermedad de Alzheimer ", dijo Crowther.
Si bien la mayoría de las mutaciones de TREM2 afectan la producción de proteínas, el mecanismo detrás de p.H157Y es algo diferente. La mutación p.H157Y permite que la proteína se fabrique y transporte correctamente a la superficie celular de la microglía, pero luego se escinde demasiado rápido ".El resultado final es el mismo. En ambos casos, hay muy poca proteína TREM de longitud completa en la microglia ", dijo Haass." Esto sugiere que estabilizar TREM2, al hacerlo menos susceptible a la escisión, puede ser una estrategia terapéutica viable ".
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Materiales proporcionado por EMBO . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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