Una enorme cantidad de péptido beta-amiloide Aβ, un péptido de ~ 40 aminoácidos se acumula en el cerebro de los pacientes con enfermedad de Alzheimer. Los inhibidores de la gamma-secretasa se diseñaron para inhibir la actividad enzimática que produce Aβ. Al reducir la producción de Aβ,Los inhibidores de la γ-secretasa se consideraron capaces de tratar la enfermedad de Alzheimer hipótesis Aβ. De hecho, se han realizado cerca de 50 ensayos clínicos con posibles inhibidores de la γ-secretasa para la enfermedad de Alzheimer o varios tipos de cáncer. Sin embargo, todos estos ensayos han fracasado.excepto por dos estudios que están actualmente en curso.
Los científicos de la Universidad de Osaka encontraron que algunos inhibidores potenciales de la γ-secretasa, como el semagacestat, que se han utilizado en grandes ensayos clínicos que terminaron en fracaso, no funcionan como verdaderos inhibidores como se esperaba originalmente, sino que causan la acumulación de Aβ intraneuronal tóxico.Lo demostraron al introducir un método original para medir los productos intracelulares directos de la γ-secretasa. Comentaron que la aplicación de su método de evaluación puede ayudar a desarrollar fármacos realmente eficaces para la enfermedad de Alzheimer EA. El estudio se puede ver en Informes de celda y proporciona una explicación de por qué los ensayos clínicos de medicamentos para la enfermedad de Alzheimer han fracasado y da nueva luz sobre la discordia entre los hallazgos preclínicos y clínicos.
"El Aβ se acumula en el cerebro en las primeras etapas de la enfermedad de Alzheimer", explica el profesor asociado de la Universidad de Osaka, Masayasu Okochi, un experto en la enfermedad que dirigió el proyecto. "La generación de Aβ se basa en la actividad de la presenilina / γ-secretasaque media la producción celular de Aβ. "
De los conjuntos de medicamentos prometedores para la enfermedad de Alzheimer fueron los inhibidores de la γ-secretasa como el semagacestat. Sin embargo, un ensayo clínico que comenzó hace casi 10 años se terminó antes de tiempo porque no solo se descubrió que el semagacestat fallaba, sino que los grupos de pacientes que recibieron el medicamento se mostraron exasperadossíntomas en comparación con el grupo de placebo. Este hallazgo ha puesto en duda la hipótesis de Aβ.
Para comprender este hallazgo sorprendente, Okochi consideró si el semagacestat es de hecho un inhibidor de la γ-secretasa. En este estudio, él y sus colegas revelaron que el semagacestat realmente no inhibe la función diana, es decir, la escisión realizada por la γ-secretasa γ-Lo que les permitió llegar a este hallazgo inesperado es un método original que estableció este equipo, que puede medir productos directos de la γ-secretasa péptidos de 3 a 5 pequeños residuos de aminoácidos que se denominaron subproductos γ.
Sorprendentemente, los inhibidores de la γ-secretasa análogos del estado de transición, incluido el semagacestat, no disminuyeron, sino que aumentaron los niveles de los subproductos γ. Este hallazgo hizo añicos la creencia de que estos compuestos realmente inhiben la función proteolítica de la γ-secretasa e hizo que los investigadores"mirar" dentro de las neuronas para una evaluación adicional. Como se predijo a partir del aumento del nivel de subproductos γ, se encontró una acumulación de Aβ dentro de las neuronas derivadas de células iPS humanas y varios tipos de células cultivadas, aunque el semagacestat de hecho disminuyó el Aβ secretado, ya quese ha informado anteriormente.
Estos resultados sugirieron a Okochi que el semagacestat no es de hecho un inhibidor de la γ-secretasa, por lo que utiliza el término "inhibidor de la pseudo γ-secretasa" en el estudio. Las pruebas clínicas de semagacestat tendían a juzgar el fármaco basándose en la secreción de Aβpero no los subproductos γ, lo que podría explicar por qué los inhibidores de la pseudo γ-secretasa se han etiquetado incorrectamente en repetidas ocasiones.
"Encontramos que el tipo de ensayo da resultados diferentes. En nuestro ensayo, encontramos subproductos γ en la membrana celular. Semagacestat puede prevenir la liberación de subproductos γ de la membrana, pero no la generación de subproductos γ", dijo..
Irónicamente, observa Okochi, considerando sus hallazgos, él argumenta que los ensayos clínicos fallidos afirman la hipótesis Aβ.
"Creo que la normalización de la producción y secreción de Aβ mediante la agudización de la γ-secretasa es el enfoque correcto para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. Nuestras pruebas sugieren que la terapia dirigida molecularmente debe controlarse minuciosamente desde todos los ángulos antes de su aplicación a los estudios clínicos. La nueva funciónde la γ-secretasa sugerida en este estudio necesita más análisis, lo que contribuirá al desarrollo de medicamentos verdaderamente efectivos para la enfermedad de Alzheimer y varios tipos de cáncer ", dijo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Osaka . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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