Dos estudios del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado se presentaron este fin de semana en la Reunión de Objetivos Moleculares y Terapéutica del Cáncer AACR-NCI-EORTC en Filadelfia, Pensilvania, que muestran que el uso del medicamento alisertib junto con el medicamento TAK-228 es más efectivo contra el triple negativocáncer de mama y tumores sólidos que cualquiera de los dos fármacos solos. El primer estudio detalla el trabajo científico que forma la base del segundo estudio, que presenta los resultados de un ensayo clínico en fase 1 de intensificación de dosis de esta combinación en pacientes con tumores sólidos avanzados.
El trabajo previo implica una quinasa llamada Aurora A en el desarrollo y crecimiento del cáncer de seno. El medicamento alisertib inhibe esta quinasa. Este medicamento tiene la capacidad de matar muchos tipos de células cancerosas; sin embargo, en lugar de morir en respuesta a la quinasa aurora Ainhibición, algunas células de cáncer de seno triple negativo entran en un estado similar al sueño conocido como senescencia. La senescencia puede ser buena, las células dejan de dividirse rápidamente, pero la muerte celular es mejor.
"Desafortunadamente, incluso en este estado senescente, las células de cáncer de seno triple negativo pueden indicarles a sus vecinos que crezcan", dice Jennifer Diamond, MD, investigadora del Centro de Cáncer CU y primer autor del estudio. De hecho, trabaja en el laboratorio Diamondy en otras partes muestra que cuando las células de cáncer de seno triple negativo se vuelven senescentes, el cáncer puede, de hecho, continuar creciendo.
El laboratorio Diamond también ha demostrado que cuando las células de cáncer de mama triple negativo se tratan con inhibidores de la quinasa aurora A, aumentan su señalización a través de una vía conocida como mTOR.
"El primer estudio que presentamos muestra que mTOR es importante para que estas células mantengan la senescencia", dice Diamond.
Cuando el grupo usó TAK-228 para bloquear la señalización de mTOR, en lugar de volverse senescentes, las células de cáncer de seno triple negativo murieron. En otras palabras, parecía que estas células estaban usando mTOR para escapar del alisertib. Y usando TAK-228 parabloquear mTOR rechazó este escape.
Para confirmar este efecto, el grupo colaboró con James Orth, PhD, profesor asistente de investigación en CU Boulder, para aplicar un sistema de etiquetado fluorescente para mostrar dónde las células tratadas con cada medicamento solo y en combinación estaban en su ciclo de replicación.alisertib y TAK-228 resultaron en detención del ciclo celular: las células se detuvieron a mitad del ciclo celular para volverse senescentes. Cuando el grupo combinó alisertib con TAK-228, en lugar de la detención del ciclo celular, las células cancerosas entraron en la muerte celular conocida como apoptosis.
"Ahora teníamos esta combinación racional", dice Diamond. El grupo presentó sus hallazgos a través del programa de investigación iniciado por el investigador de la compañía Takeda, que fabrica tanto alisertib como TAK-228. "Nos aprobaron", dice Diamond ".Proporcionarían el medicamento y nosotros realizaríamos el estudio ".
Dirigido por Diamond y presentado por el primer autor, investigador del CU Cancer Center, S. Lindsey Davis, MD, el ensayo clínico de fase 1 NCT02719691 de alisertib con TAK-228 en pacientes con tumores sólidos avanzados se abrió en 2016. Los resultados presentaron estoEl fin de semana de 16 pacientes tratados en el ensayo en curso muestra que la combinación fue generalmente bien tolerada, con los efectos secundarios más comunes como fatiga 19% y disminución del recuento de neutrófilos 31%. Se encontró que la dosis máxima tolerada era un ciclode 30 mg de alisertib cada día durante una semana, seguido de dos semanas de descanso, combinado con 2 mg de TAK-228 todos los días.
"Tuvimos múltiples pacientes que estuvieron en el ensayo durante mucho tiempo: pacientes con cáncer de mama que estuvieron en tratamiento durante más de un año y un paciente con cáncer de próstata cuya enfermedad continúa bajo control durante casi un año, ambos buenos resultadospara un estudio de fase 1 ", dice Diamond.
La promesa del medicamento ahora da como resultado una expansión del ensayo a 20 pacientes adicionales, con el objetivo de refinar aún más los programas de dosificación y dosis apropiados, y trabajar para identificar las características de los pacientes con más probabilidades de beneficiarse de la combinación.
"Creo que es prometedor", dice Diamond. "Definitivamente tuvimos pacientes que vieron un beneficio clínico del tratamiento".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Campus Médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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