Nueva investigación publicada hoy en Modelos y mecanismos de enfermedades indica que la intervención temprana debería ser un objetivo clave en el desarrollo de nuevas terapias para la ataxia de Friedreich, ya que los tratamientos actuales pueden administrarse demasiado tarde para atacar la enfermedad de manera efectiva.
Alrededor de 1 de cada 50,000 personas en todo el mundo se ven afectadas por la ataxia de Friedreich, una enfermedad hereditaria autosómica recesiva que causa daño progresivo al sistema nervioso. Friedreich es la ataxia recesiva más común falta de control muscular en el movimiento voluntario y resulta deexpresión deficiente de la pequeña proteína mitocondrial frataxina. Las mitocondrias son los centros de energía de la célula, y dependen del transporte de electrones a través de una cadena de enzimas que contienen grupos de hierro y azufre para producir la energía necesaria para el metabolismo celular. La frataxina juega un papel vital en este procesoasegurando la formación adecuada de los grupos de hierro-azufre dentro de las enzimas En las células con niveles reducidos de frataxina, la formación anormal de grupos de hierro-azufre conduce a una disminución de la producción de energía y una acumulación de hierro que induce a las especies reactivas de oxígeno ROS que dañan las células.El daño por exceso de ROS provoca la degeneración del tejido nervioso en la médula espinal. Además, las personas con FLa ataxia de Riedreich experimenta fatiga frecuente como resultado de defectos del metabolismo celular.El síntoma inicial habitual del trastorno es la ataxia de la marcha, una dificultad para caminar que generalmente se manifiesta en niños de entre 5 y 15 años, aunque puede aparecer en la edad adulta.La ataxia empeora con el tiempo y la mayoría de las personas finalmente requerirán una silla de ruedas y asistencia con las tareas diarias.La ataxia de Friedreich suele ir acompañada de una variedad de defectos cardíacos y también se asocia con intolerancia a los carbohidratos y diabetes.
identificación de deficiencias tempranas
Estudios previos sobre la ataxia de Friedreich han investigado el efecto directo de la deficiencia de frataxina en las enzimas mitocondriales que contienen grupos de hierro y azufre, pero con un enfoque en los defectos mitocondriales de las células nerviosas una vez que los síntomas ya se habían detectado y diagnosticado la enfermedad. Más recientemente, el focode la investigación se ha desplazado a las deficiencias en la biogénesis mitocondrial y los complejos de la cadena respiratoria que ocurren antes de que cualquier síntoma sea evidente. Dr. David Lynch, autor principal del estudio publicado en Modelos y mecanismos de enfermedades , explica que es esencial ampliar el conocimiento de las primeras etapas de la ataxia de Friedreich, ya que sus datos sugieren que la degeneración progresiva en la biogénesis mitocondrial que conduce a la enfermedad clínica es muy lenta. Lynch sugiere que los tratamientos desarrollados hasta la fecha pueden haber fallado porque no lo hicieron 't apunte a la enfermedad en una etapa lo suficientemente temprana, y es probable que la intervención temprana resulte crucial para una terapia exitosa.
Las ventajas del progreso lento
Para sus investigaciones, el equipo del Hospital de Niños de Filadelfia, el Colegio Médico Weill Cornell, la Universidad Queen's de Belfast y la Universidad de Pensilvania utilizaron un modelo de ratón modelo frataxin knock-in / knockout que ha estado disponible durante varios años, peroPreviamente se había pasado por alto la investigación de ataxia de Friedreich ya que el fenotipo neurológico es modesto y tiene un inicio lento. Lynch y el equipo, sin embargo, razonaron que un modelo que reflejara la naturaleza lentamente progresiva de la enfermedad podría ser más válido que los modelos de ratón rápidamente progresivoslos investigadores encontraron niveles significativamente reducidos de la proteína generadora maestra de biosíntesis mitocondrial PGC-1 y proteínas de la ruta de biosíntesis Nrf1 y Tfam en ratones mutantes, incluso en etapas pre-sintomáticas de desarrollo.También encontraron evidencia de un número reducido de mitocondrias y una deficiencia mitocondrial temprana en la corteza cerebelosa.Las úlceras no solo sugieren déficits de biogénesis mitocondrial temprana como un mecanismo patogénico, sino también como un posible biomarcador y objetivo terapéutico en individuos con ataxia de Friedreich.
Un impacto más allá de la ataxia de Friedreich
Los déficits de biogénesis mitocondrial están asociados con una serie de trastornos neurodegenerativos que incluyen la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica, la esclerosis múltiple, la enfermedad de Huntington y el accidente cerebrovascular. Esto significa que nuevos descubrimientos relacionados con defectos mitocondriales en la progresión, patología o tratamiento de cualquierLynch dice: "Creo que nuestros resultados racionalizan los estudios dirigidos a mejorar la biogénesis mitocondrial como una terapia a largo plazo en la ataxia de Friedreich, y que los objetivos de la terapia deben incluir no solo corregir las enzimas de hierro y azufrepero también otra disfunción mitocondrial. Este es un objetivo, no solo en la ataxia de Friedreich, sino también en la enfermedad de Parkinson, por lo que es probable que el desarrollo colaborativo de fármacos pueda avanzar ".
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Materiales proporcionados por La compañía de biólogos . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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