Las proteínas, los caballos de batalla ubicuos de la bioquímica, son moléculas enormes cuya función depende de cómo se pliegan en estructuras intrincadas. Para comprender cómo funcionan estas moléculas, los investigadores utilizan modelos informáticos para calcular cómo se pliegan las proteínas.
Ahora, un nuevo algoritmo puede acelerar esas simulaciones vitales, permitiéndoles modelar fenómenos que antes estaban fuera del alcance. Los resultados eventualmente pueden ayudar a los científicos a comprender y tratar mejor enfermedades como el Alzheimer, dijo Emanuel Peter, químico de la Universidad de RatisbonaSu trabajo en la nueva técnica se describe esta semana en El diario de la física química , de AIP Publishing.
Las simulaciones convencionales, utilizando la dinámica molecular y los métodos de Monte Carlo, han tenido éxito en general en el modelado de moléculas biológicas como las proteínas. Para determinar cómo se pliegan las proteínas, la simulación busca configuraciones que correspondan a estados de energía cada vez más bajos. Finalmente, encuentra el más bajoestado de energía, que proporciona un pliegue estable. Pero a medida que la simulación busca, puede encontrar una configuración con una energía ligeramente más alta, que forma una barrera que impide el algoritmo.
Como resultado de estas ralentizaciones, los métodos convencionales solo pueden simular comportamientos moleculares que ocurren en escalas de tiempo cortas de unos pocos cientos de microsegundos. Muchos fenómenos, como ciertos pliegues de proteínas o un fármaco que se une a un objetivo potencial, ocurren en el transcurso de unpocos segundos, minutos o incluso días. Simular escalas de tiempo tan largas tomaría demasiado tiempo de cálculo con solo enfoques convencionales.
Para acelerar las simulaciones, los investigadores pueden inyectar energía en el sistema, lo que empuja al modelo sobre cualquier barrera energética. Pero uno de los mayores desafíos para estos métodos es definir las coordenadas que describen el sistema, que, por ejemplo,puede ser la longitud entre los átomos en la molécula y los ángulos entre los enlaces. Tradicionalmente, los investigadores definen las coordenadas antes de comenzar la simulación. Cada paso a lo largo de cada coordenada depende del paso anterior. Pero esta dependencia puede sesgar la simulación.
El nuevo algoritmo de Peter evita este sesgo. Encontró un sistema de coordenadas generalizado en el que cada paso no se basa en el paso anterior. "Solo se necesitan pocos parámetros, y no se requiere intuición humana, lo que puede sesgar el resultado de la simulación," él dijo.
Para probar el nuevo algoritmo, Peter lo usó para modelar el agua, un péptido llamado dialanina, el plegamiento de otro péptido llamado TrpCage y la agrupación de amiloide-beta 25-35, que son fragmentos de proteínas asociados con la enfermedad de Alzheimer. En cada unoEn este caso, su técnica informa haber acelerado las simulaciones. Y las simulaciones de beta amiloide podrían ayudar a explicar por qué el Alzheimer ha sido difícil de tratar.
En la enfermedad de Alzheimer, los fragmentos de proteína beta-amiloide se unen, formando una placa dura que se acumula entre las neuronas y las interrumpe. La beta-amiloide también es una toxina, lo que lleva a la muerte celular neuronal y la degeneración de la función neuronal.La beta amiloide puede asumir una variedad de estructuras. Esta flexibilidad estructural podría ser la razón por la cual algunos medicamentos que intentan inhibir la agregación no han tenido éxito, dijo Peter. Cuando esos medicamentos se unen a la beta amiloide, la beta amiloide simplemente cambia de forma, permitiendoque continúe agrupándose juntos. El medicamento se incorpora al agregado y la placa.
Este tipo de flexibilidad estructural, llamada entropía de conformación, también es una característica clave en otros péptidos que forman placas tóxicas en enfermedades como la enfermedad de Huntington, la diabetes tipo 2 y la enfermedad de Parkinson. Por lo tanto, el nuevo algoritmo podría ser útil para comprender estos otrosenfermedades también.
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Materiales proporcionados por Instituto Americano de Física . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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