En experimentos realizados en ratones, los investigadores de Johns Hopkins informan que han identificado la cascada de eventos de muerte celular que conducen a la degeneración física e intelectual asociada con la enfermedad de Parkinson.
Resultados del estudio, publicado el 2 de noviembre en ciencia , sugiera nuevos objetivos prometedores para los medicamentos que podrían interrumpir la progresión de la enfermedad de Parkinson.
El estudio, dicen los investigadores, se centró en Parthanatos, una vía "programada" especializada hacia la muerte celular que lleva el nombre de Thanatos, la antigua personificación griega de la muerte, como un factor clave de la degradación de las células nerviosas que es un marcador de la enfermedad de Parkinson.es diferente de otras formas conocidas de muerte celular programada, como la apoptosis una parte normal del crecimiento y desarrollo y la necroptosis generalmente muerte celular debido a una enfermedad o lesión. El primer paso hacia el Parthanatos en la enfermedad de Parkinson es la acumulación de proteínas mal plegadas enneuronas cerebrales. Estas proteínas, conocidas como alfa sinucleína, se han relacionado durante mucho tiempo con la progresión de la enfermedad de Parkinson, pero no estaba claro cómo afectaban específicamente a las células cerebrales.
"Determinar cómo mueren las células en esta enfermedad aumenta nuestra esperanza de que algún día podamos tratar y posiblemente curar la enfermedad de Parkinson", dice Ted Dawson, MD, Ph.D., director del Instituto de Ingeniería Celular y profesor deneurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Para saber más sobre qué "camino" hacia la muerte celular viajan las células de Parkinson, el equipo de investigación trató células cerebrales de ratón cultivadas en laboratorio con grupos preformados de alfa sinucleína y observó su respuesta en el transcurso de 14 días. Cuando comenzaron las células cerebralespara morir, los investigadores observaron que habían "activado" una proteína llamada PARP1, una puerta de entrada a la muerte celular a través de Parthanatos.
Luego probaron si el bloqueo de PARP1 podría rescatar a las células de una muerte segura. En un experimento adicional, los investigadores agregaron nuevamente grupos de alfa sinucleína a células cerebrales de ratones sanos y luego trataron las células con uno de los tres medicamentos que bloquean la función de PARP1: veliparib ABT-888, rucaparib AG-014699 o talazoparib BMN 673, todos usados actualmente por oncólogos para tratar cánceres de mama y ovario. Los investigadores encontraron que las células tratadas con estos medicamentos estaban protegidas de la muerte a los 14 días.
Para probar este principio en mamíferos vivos, el equipo de investigación inyectó grupos de alfa sinucleína en el cerebro de ratones normales y ratones modificados genéticamente para carecer del gen PARP. Los investigadores encontraron que los ratones normales comenzaron a mostrar debilidad muscular, pérdida de coordinación ydisminución del movimiento, como se observa en las pruebas de la fuerza de agarre de los ratones y la capacidad de descender por un poste vertical, tres meses después del tratamiento. Sin embargo, tanto los ratones que carecían de PARP como los ratones normales tratados con bloqueadores de PARP no mostraron disminución.
"Mostrar que bloquear este paso clave en la vía de Parthanatos protegió a las células contra la muerte es evidencia de que la enfermedad de Parkinson mata las células a través de este mecanismo", dice Tae-In Kam, Ph.D., autor principal del estudio y becario postdoctoral enel Instituto de Ingeniería Celular de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
Estudios anteriores mostraron que PARP hace que las neuronas creen un azúcar llamado PAR, que se une a la alfa sinucleína y aumenta la velocidad a la que las proteínas alfa sinucleína se agrupan. Kam se preguntó si el aumento de PARP1 que observó en las células de Parkinson podría estar causando unaefecto similar.
Para probar esta hipótesis, los investigadores agregaron PAR junto con los grupos de alfa sinucleína preformados a células cerebrales de ratón cultivadas en laboratorio. Descubrieron que la combinación de PAR y alfa sinucleína formaba una cepa diferente y más neurotóxica del grupo de alfa sinucleína.las células tratadas con esta combinación murieron 25 veces más rápido que sus contrapartes que recibieron alfa sinucleína sola.
Para validar esta observación, el equipo de investigación repitió el experimento en ratones normales. Los investigadores administraron los grupos de alfa sinucleína preformados o la combinación más tóxica de PAR / alfa sinucleína en los cerebros de los ratones y nuevamente los observaron durante seis meses. Los ratones que recibieronsolo los grupos de alfa sinucleína comenzaron a mostrar signos de degeneración seis meses después del tratamiento. Sin embargo, los ratones que recibieron el tratamiento combinado experimentaron una degeneración dos veces más rápida, exhibiendo una degeneración significativa en solo tres meses.
"La combinación de PAR / alfa sinucleína no solo es más rápida para matar neuronas, es una toxina más potente", dice Kam.
Para evaluar si este mecanismo podría estar en juego en la enfermedad de Parkinson humana, los investigadores recolectaron líquido cefalorraquídeo de 21 pacientes con enfermedad de Parkinson en diversas etapas de la enfermedad y muestras de líquido de 33 personas sanas. Luego, el equipo midió la cantidad de PAR encada muestra. Lo que encontraron fue que había aproximadamente el doble de la cantidad de PAR en las muestras de personas con la enfermedad de Parkinson.
"Además, una de cada cuatro de nuestras muestras mostró una correlación entre la concentración de PAR y la progresión de la enfermedad", dice Kam.
Los investigadores enfatizaron que es necesario realizar mucha más investigación antes de que sus hallazgos se puedan aplicar a los humanos, pero si más experimentos respaldan sus resultados, los investigadores esperan trabajar en ensayos clínicos con compañías farmacéuticas que actualmente producen medicamentos dirigidos a PARP para probar elcapacidad de estos medicamentos para ralentizar, o incluso detener, la enfermedad de Parkinson en humanos.
"Si los inhibidores de PARP funcionan en pacientes humanos con enfermedad de Parkinson como lo han hecho en ratones, podrían proteger las células ya afectadas por la enfermedad de Parkinson, pero también retrasar la transmisión de estas proteínas dañinas a nuevas células", dice Valina Dawson, Ph.D., profesor de neurología en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins.
La enfermedad de Parkinson es un trastorno progresivo del sistema nervioso que afecta a aproximadamente 1 millón de personas en los EE. UU., Según la Fundación de Parkinson. Los primeros síntomas incluyen temblores, problemas para dormir, estreñimiento y problemas para moverse o caminar, que finalmente dan paso a síntomas más graves.síntomas como pérdida de la función motora y la capacidad de hablar, y demencia. La mayoría de las personas comienzan a mostrar síntomas a los 60 años, pero se han informado casos en pacientes de hasta 2 años de edad.
Este trabajo fue apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares P50NS38377, R37NS067525, NS082205, U01NS082133 y U01NS097049, U01NS100610, la Fundación JPB y el Fondo Jane y Lee Seidman.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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