Un nuevo estudio realizado por investigadores de la Universidad Estatal de Washington sugiere que una proteína llamada CDK2 juega un papel crítico en el daño cardíaco causado por la doxorrubicina, un medicamento de quimioterapia de uso común.
Utilizando un modelo de roedor, los investigadores mostraron que la doxorrubicina aumenta la actividad de CDK2 en las células del músculo cardíaco, lo que resulta en la muerte celular. Además, demostraron que la supresión de los niveles de CDK2 alivia el daño a las células del músculo cardíaco después del tratamiento con doxorrubicina.
Publicado en el Revista de Química Biológica su hallazgo podría usarse como base para el desarrollo futuro de estrategias de tratamiento y medicamentos para reducir el riesgo de enfermedad cardíaca en los sobrevivientes de cáncer, especialmente aquellos tratados en la infancia.
enfermedad cardíaca después del tratamiento del cáncer
Las mejoras recientes en el diagnóstico y el tratamiento del cáncer han aumentado las probabilidades de supervivencia de los pacientes con cáncer. En los EE. UU., Se estima que 16 millones de personas, o el 5 por ciento de la población, son sobrevivientes de cáncer. Después de la recurrencia del cáncer, la enfermedad cardíaca esla principal causa de muerte en este grupo. Se cree que la toxicidad cardíaca asociada con el uso de doxorrubicina y medicamentos de quimioterapia relacionados es responsable del mayor riesgo de los pacientes con cáncer de desarrollar enfermedades cardíacas.
"La doxorrubicina es muy efectiva para controlar el crecimiento tumoral, pero cuando se usa en grandes dosis acumulativas causa daño a las células musculares cardíacas que pueden, con el tiempo, provocar enfermedades cardíacas", dijo el autor del estudio Zhaokang Cheng, profesor asistente en el WSU Collegede Farmacia y Ciencias Farmacéuticas.
Para comprender mejor cómo funciona esto a nivel molecular, Cheng y su equipo de investigación analizaron la quinasa 2 dependiente de ciclina CDK2, una proteína que forma parte de una familia de más de 20 CDK que han estado implicadas en el crecimiento del cáncer.
Las CDK son proteínas esenciales en la multiplicación y división de diferentes tipos de células, especialmente durante el desarrollo. A medida que crecen los tumores, las células cancerosas muestran mayores niveles de actividad de CDK, mientras que las células del músculo cardíaco, que no se regeneran en adultos, muestran niveles bajosde CDK.
niveles de CDK en cáncer versus células del músculo cardíaco
Como parte de su estudio, el equipo de investigación expuso a un grupo de ratones a la doxorrubicina y observó sus efectos sobre las células del músculo cardíaco y los niveles de CDK2 en esas células, en comparación con los ratones de control. Los ratones que recibieron doxorrubicina mostraron un aumento en la muerte de las células del músculo cardíacoy una actividad elevada de CDK2 en las células musculares cardíacas, lo que fue una sorpresa.
"Se ha sabido que la quimioterapia disminuye la actividad de CDK en las células cancerosas y que esto está involucrado en detener el crecimiento del tumor", dijo Cheng. "Sin embargo, cuando observamos los niveles de CDK en el corazón, la quimioterapia aumentó la actividad de CDK, lo cualera lo contrario de lo que los científicos estaban pensando "
En otras palabras, mientras que la doxorrubicina hace que las células cancerosas dejen de crecer, parece que las células del músculo cardíaco comienzan a crecer. Dado que la doxorrubicina mata las células cancerosas al causar daño en el ADN, Cheng sugiere que el ADN dañado en la multiplicación de las células musculares cardíacas eventualmente causa que esas célulasdeje de replicarse y muera, debilitando el corazón. Dijo que eso también podría explicar por qué los niños, cuyos corazones aún están creciendo, son más sensibles a la toxicidad cardíaca del tratamiento de quimioterapia.
inhibidor de CDK para reducir la toxicidad cardíaca
Luego, los investigadores analizaron si la inhibición de CDK2 podría detener el crecimiento de las células cardíacas y proteger el corazón del daño inducido por la doxorrubicina. Trataron a un grupo de ratones con doxorrubicina y roscovitina, una sustancia inmunosupresora que inhibe selectivamente la CDK2, ydescubrieron que la función cardíaca en esos ratones estaba preservada. Los mismos hallazgos también se confirmaron en células cardíacas de rata
El estudio muestra una promesa temprana de que los medicamentos inhibidores de CDK podrían usarse para evitar la toxicidad cardíaca en pacientes tratados con doxorrubicina.
Los inhibidores de CDK son una clase más nueva de medicamentos contra el cáncer. Solo tres de estos medicamentos, palbociclib, ribociclib y abemaciclib, actualmente están aprobados por la FDA para el tratamiento de diferentes tipos de cáncer de seno, mientras que otra docena más o menos se están probando en clínicaensayos
"Nuestros hallazgos sugieren que combinar doxorrubicina con un inhibidor de CDK podría ser una estrategia viable para proteger los corazones de los pacientes mientras están siendo tratados por cáncer", dijo Cheng. "Podría proporcionar un efecto anticancerígeno mucho más fuerte con menos toxicidad para el corazón"
Investigación continua
El equipo de investigación de WSU planea realizar más investigaciones para identificar las vías moleculares involucradas en la activación inducida por doxorrubicina de CDK2 y su posterior efecto dañino en las células musculares cardíacas. Su objetivo final es determinar si un inhibidor de CDK actualmente disponible podría usarse osi podrían desarrollar un nuevo y mejor inhibidor de CDK diseñado específicamente para usarse como un fármaco protector del corazón durante la quimioterapia.
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Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Washington . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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