Los investigadores de Mount Sinai han descubierto que diferentes mutaciones en un solo gen pueden tener innumerables efectos en la salud de una persona, lo que sugiere que las terapias génicas pueden necesitar hacer más que simplemente reponer la proteína faltante o disfuncional que se supone que codifica el gen, según unestudio publicado en Genética de la naturaleza en noviembre.
"Tienes que entender completamente la mutación para entender cómo solucionarlo", dijo Kristen Brennand, PhD, Profesora Asociada de Genética y Ciencias Genómicas, Neurociencia y Psiquiatría en la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, y junto con GangFang, PhD, Profesor Asociado de Genética y Ciencias Genómicas, uno de los autores principales del estudio. Los dos investigadores "han estado colaborando durante siete años en múltiples proyectos que combinan nuestra experiencia complementaria en biología e informática", dijo el Dr. Fang.
La colaboración se originó en el interés del Dr. Brennand en la función del gen neurexina-1, o NRXN1, en los trastornos psiquiátricos y en la experiencia tecnológica del Dr. Fang en el uso de técnicas sofisticadas para analizar diferentes formas de genes individuales. Gran parte del trabajofue dirigido por Shijia Zhu, PhD, ex becario postdoctoral en el laboratorio del Dr. Fang, y Erin Flaherty, PhD, ex estudiante de posgrado en el laboratorio del Dr. Brennand.
Los pacientes con esquizofrenia, autismo y trastorno bipolar a veces portan mutaciones en NRXN1. Hasta ahora, NRXN1 "se había estudiado en gran medida solo en ratones. Y, a partir de los estudios con ratones, sabemos que hay más de 300 isoformas de empalme", dijo el Dr.Brennand. "Eso significa que este gen produce 300 proteínas diferentes en el ratón".
El equipo se propuso comprender cómo funciona NRXN1 en las neuronas humanas típicas y cómo las diferentes mutaciones podrían afectar la función celular.
La Dra. Brennand y su equipo comenzaron con muestras de piel de varios pacientes en el Hospital Mount Sinai que tenían diagnósticos de salud mental y portaban formas mutadas del gen. Usaron estas muestras, así como muestras de participantes sin estos diagnósticos, para cultivocélulas madre pluripotentes inducidas por humanos hiPSC: células con la capacidad de crecer en cualquier célula del cuerpo.
A continuación, se indujo a las células a convertirse en neuronas. En las células que provenían de pacientes con mutaciones en NRXN1, los científicos notaron diferencias en la forma y la actividad eléctrica de las neuronas, así como en la velocidad a la que maduraron.
Pero eso no fue todo. Todas las personas tienen dos copias del gen. Si hay una mutación, generalmente es solo en una de esas copias. El gen normal sin mutar todavía produce la proteína sana, pero la copia mutada esincapaz de producir ninguna proteína, lo que significa que el individuo produce menos proteína de la necesaria para la función normal. Los investigadores pensaron que la introducción de más proteína saludable rescataría las neuronas, pero este no siempre fue el caso.
Algunas de las mutaciones hacen que la segunda copia del gen produzca una versión mutada separada de la proteína. Los investigadores encontraron que estas proteínas mutadas pueden interferir con la acción de la proteína sana. El equipo descubrió que incluso las células que pueden producirsuficiente de la proteína saludable que deberían haber funcionado normalmente sufriría si también estuvieran expuestos a una forma mutante de la proteína, y diferentes mutaciones condujeron a diferentes problemas.
"Funcionalmente, estas proteínas mutantes parecen tener un efecto negativo dominante", dijo el Dr. Brennand. "La sobreexpresión de una sola proteína mutante en neuronas sanas es suficiente para hacer que se activen de forma irregular".
El estudio fue pequeño y las variantes genéticas que estudió el equipo son raras. En el futuro será importante averiguar exactamente cómo afectan las variantes a la función: ¿las perturbaciones del desarrollo conducen a diferencias posteriores en la actividad o viceversa? Pero tanto el Dr.Brennand y el Dr. Fang enfatizaron que el mensaje general es crucial para cualquiera que desee utilizar la genética para personalizar la medicina.
"Entré en esto de manera muy ingenua, pensando que todos los pacientes con deleciones en este gen probablemente mostrarían el mismo efecto", dijo. "Lo que aprendimos es que si quieres avanzar hacia la medicina de precisión, no importa solo quélos genes se ven afectados, pero también cómo están mutados ".
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Materiales proporcionado por Hospital Mount Sinai / Escuela de Medicina Mount Sinai . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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