Un equipo de investigadores de la Universidad de Georgia ha demostrado con éxito que un conjunto de pequeñas moléculas similares a fármacos puede bloquear la actividad de una proteína clave del SARS-CoV-2, proporcionando una ruta prometedora para las nuevas terapias COVID-19.
Dirigido por Scott Pegan, director del Centro para el Descubrimiento de Drogas de la UGA, el equipo fue el primero en evaluar la proteína PLpro del SARS-CoV-2, conocida por ser esencial en otros coronavirus tanto para su replicación como para su capacidad para suprimir la función inmune del huésped.
"El PLpro de SARS-CoV-2 se comportó de manera diferente a su predecesor que causó el brote de SARS en 2003. Específicamente, nuestros datos sugieren que el PLpro de SARS-CoV-2 es menos efectivo en sus funciones de inmunodepresión", dijo Pegan,profesor de ciencias farmacéuticas y biomédicas en la Facultad de Farmacia. "Esta puede ser una de las razones subyacentes por las que el virus actual no es tan mortal como el virus del brote de 2003".
La pandemia de COVID-19 ha afectado más vidas en todo el mundo que el brote de SARS de 2002-03, pero su tasa de mortalidad es más baja según los números disponibles a principios de junio. Después del brote de SARS, la Organización Mundial de la Salud reportó 8.098 casos y 774 muertes- una tasa de mortalidad de casi el 10%. Según el panel de control COVID-19 de la Universidad Johns Hopkins el 3 de junio, hubo 6.435.453 casos confirmados a nivel mundial y 382.093 muertes, una tasa de mortalidad de casi el 6%.
Desde un punto de vista evolutivo, no es bueno que un virus sea fatal para el huésped, y el SARS en 2003 fue particularmente letal, según Pegan.
"El virus COVID-19 infecta, pero las personas no tienen fiebre antes de ser contagiosas, por lo que hay mucho enfoque en cómo los factores de virulencia como PLpro han sido modificados por la naturaleza para dar al virus una mejor oportunidad, desde superspectiva, para convivir con nosotros ", dijo." Obviamente no nos gustaría que coexistiera, pero COVID-19 parece haber resuelto la paradoja de Ricitos de Oro de estar en el lugar correcto en el momento correcto y con el nivel de infección correcto."
Pegan colaboró con los científicos de la UGA David Crich, Ralph Tripp y Brian Cummings para explorar los inhibidores diseñados para eliminar el PLpro y detener la replicación del virus. Comenzaron con una serie de compuestos que se descubrieron hace 12 años y demostraron ser efectivos contra el SARS, pero el desarrollo se vio interrumpido ya que el SARS no había reaparecido.
"Obviamente ahora vemos que el coronavirus actual probablemente estará con nosotros por un tiempo; si no este, probablemente otros tipos de coronavirus", dijo Pegan. "Estos compuestos son un buen punto de partida para el desarrollo terapéutico.Tienen todas las propiedades que normalmente desearía encontrar en un medicamento y tienen un historial de no ser considerados tóxicos ".
Se ha demostrado que estos compuestos, inhibidores de PLpro a base de naftaleno, son efectivos para detener la actividad de PLpro de SARS-CoV-2, así como la replicación. Ofrecen una ruta de desarrollo rápido potencial para generar terapias dirigidas a PLpro para su uso contra SARS-CoV-2.
"El tipo de moléculas pequeñas que estamos desarrollando son algunas de las primeras diseñadas específicamente para esta proteasa de coronavirus", dijo Pegan. "Hasta ahora, la mayoría del trabajo terapéutico contra el SARS se ha dirigido a otro factor de virulencia, C3Lpro. Estoes un gran comienzo con un objetivo diferente. Nuestra esperanza es que podamos convertir esto en un punto de partida para crear un medicamento que podamos presentar ante la Administración de Drogas y Alimentos ".
Cuatro laboratorios de la UGA, incluidos los estudiantes, aportaron su experiencia al proyecto. El laboratorio de Pegan utilizó técnicas de modelado para localizar las diferencias entre PLpro en el brote de 2003 y el brote actual, revelando la debilidad comparativa del SARS-CoV-2 PLpro y sugiriendoinhibidores potenciales para la prueba.
El químico medicinal David Crich, profesor y Alianza de Investigación de Georgia y David Chu Eminent Scholar en Diseño de Drogas, brindó orientación sobre la comprensión de los atributos de los inhibidores y está trabajando para sintetizar nuevos compuestos con propiedades mejoradas.
Las pruebas de compuestos contra el virus fueron dirigidas por Ralph Tripp, un experto en virus respiratorios y enfermedades relacionadas que es Académico Eminente de Estudios de Vacunas y Terapéuticos de Georgia Research Alliance y profesor de enfermedades infecciosas en la Facultad de Medicina Veterinaria.
Brian Cummings, profesor y jefe de ciencias farmacéuticas y biomédicas, cubrió la toxicología, asegurando que los compuestos analizados mataran a sus objetivos previstos sin causar efectos tóxicos para el huésped.
El artículo del equipo aparece en línea en el diario Enfermedades infecciosas del SCA , publicado por la American Chemical Society. Además de Pegan, Crich y Tripp, los coautores incluyen a Robert Jeff Hogan, profesor de biociencias veterinarias y diagnóstico por imágenes; Jackelyn Murray, científica investigadora; estudiantes graduados Brendan Freitas e Ian Durie; yestudiantes universitarios Jaron Longo y Holden Miller.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Georgia . Original escrito por Allyson Mann. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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