Mientras el mundo espera ansiosamente una vacuna segura y eficaz para prevenir las infecciones del síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 SARS-CoV-2, el virus detrás de la pandemia COVID-19, los investigadores también se están enfocando en comprender mejor cómo el SARS-CoV-2 ataca al cuerpo en la búsqueda de otros medios para detener su devastador impacto. La clave de una posibilidad: bloquear una proteína que permite que el virus active el sistema inmunológico contra las células sanas, ha sido identificada en un estudio reciente realizado porun equipo de investigadores de Johns Hopkins Medicine.
Según sus hallazgos, los investigadores creen que la inhibición de la proteína, conocida como factor D, también reducirá las reacciones inflamatorias potencialmente mortales que muchos pacientes tienen al virus.
Lo que hace que el descubrimiento sea aún más emocionante es que es posible que ya existan medicamentos en desarrollo y pruebas para otras enfermedades que puedan realizar el bloqueo requerido.
El estudio aparece en la edición del 2 de septiembre de 2020 de la revista sangre .
Los científicos ya saben que las proteínas de pico en la superficie del virus SARS-CoV-2, que hacen que el patógeno se vea como la bola espinosa de una maza medieval, son el medio por el cual se adhiere a las células objetivo de la infección.Esto, los picos se apoderan primero del heparán sulfato, una molécula de azúcar grande y compleja que se encuentra en la superficie de las células de los pulmones, los vasos sanguíneos y el músculo liso que componen la mayoría de los órganos. Facilitado por su unión inicial con heparán sulfato, SARS-CoV-2 luego usa otro componente de la superficie celular, la proteína conocida como enzima convertidora de angiotensina 2 ACE2, como su puerta de entrada a la célula atacada.
El equipo de Johns Hopkins Medicine descubrió que cuando el SARS-CoV-2 ata el sulfato de heparán, evita que el factor H use la molécula de azúcar para unirse a las células. La función normal del factor H es regular las señales químicas que desencadenan la inflamación y mantienen lasistema inmunológico de dañar las células sanas. Sin esta protección, las células de los pulmones, el corazón, los riñones y otros órganos pueden ser destruidas por el mecanismo de defensa que la naturaleza pretende protegerlas.
"Investigaciones anteriores han sugerido que, además de inmovilizar el heparán sulfato, el SARS-CoV-2 activa una serie en cascada de reacciones biológicas, lo que llamamos la vía alternativa del complemento o APC, que puede provocar inflamación y destrucción celular.si el sistema inmunológico lo dirige mal hacia los órganos sanos ", dice el autor principal del estudio, Robert Brodsky, MD, director de la división de hematología de la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins." El objetivo de nuestro estudio era descubrir cómo el virus activa esta vía ypara encontrar una manera de inhibirlo antes de que ocurra el daño ".
La APC es uno de los tres procesos de reacción en cadena que involucran la división y combinación de más de 20 proteínas diferentes, conocidas como proteínas del complemento, que generalmente se activa cuando las bacterias o los virus invaden el cuerpo. El producto final de esta cascada del complemento,una estructura llamada complejo de ataque de membrana MAC, se forma en la superficie del invasor y causa su destrucción, ya sea creando agujeros en las membranas bacterianas o rompiendo la envoltura externa del virus. Sin embargo, los MAC también pueden surgir en las membranas de células sanas.Afortunadamente, los seres humanos tienen una serie de proteínas del complemento, incluido el factor H, que regulan la APC, la mantienen bajo control y, por lo tanto, protegen las células normales del daño de los MAC.
En una serie de experimentos, Brodsky y sus colegas utilizaron suero sanguíneo humano normal y tres subunidades de la proteína pico SARS-CoV-2 para descubrir exactamente cómo el virus activa la APC, secuestra el sistema inmunológico y pone en peligro las células normales. Descubrieronque dos de las subunidades, llamadas S1 y S2, son los componentes que unen el virus al heparán sulfato - desencadenando la cascada de APC y bloqueando la conexión del factor H con el azúcar - y, a su vez, deshabilitando la regulación del complemento por qué factorImpide una respuesta inmune mal dirigida.
A su vez, dicen los investigadores, la respuesta del sistema inmunológico resultante a las sustancias químicas liberadas por la lisis de las células muertas podría ser responsable del daño y las fallas de los órganos que se observan en los casos graves de COVID-19.
Más notablemente, dice Brodsky, el equipo de investigación descubrió que al bloquear otra proteína del complemento, conocida como factor D, que funciona inmediatamente aguas arriba en la vía del factor H, pudieron detener la cadena destructiva de eventos desencadenados por el SARS-CoV-2.
"Cuando agregamos una molécula pequeña que inhibe la función del factor D, la APC no fue activada por las proteínas del pico del virus", dice Brodsky. "Creemos que cuando las proteínas del pico del SARS-CoV-2 se unen al sulfato de heparán, provoca un aumento en la muerte de células normales mediada por el complemento porque el factor H, un regulador clave de la APC, no puede hacer su trabajo ".
Para comprender mejor lo que sucede, Brodsky dice que piense en el APC como un automóvil en movimiento.
"Si los frenos están desactivados, el pedal del acelerador se puede pisar sin restricciones, lo que muy probablemente conduce a un choque y destrucción", explica. "Las proteínas de pico viral desactivan los frenos biológicos, factor H, habilitando el pedal del acelerador, factorD, para acelerar el sistema inmunológico y causar la devastación de células, tejidos y órganos. Inhibe el factor D, y los frenos se pueden volver a aplicar y el sistema inmunológico se reinicia ".
Brodsky agrega que ya se sabe que la muerte celular y el daño orgánico de una APC mal dirigida asociada con la supresión del factor H ocurren en varias enfermedades humanas relacionadas con el complemento, incluida la degeneración macular relacionada con la edad, una de las principales causas de pérdida de la visión en personas de 50 años yancianos; y síndrome urémico hemolítico atípico SHUa, una enfermedad rara que hace que los coágulos bloqueen el flujo sanguíneo a los riñones.
Brodsky y sus colegas esperan que su trabajo fomente más estudios sobre el uso potencial contra COVID-19 de fármacos inhibidores del complemento que ya se encuentran en proceso para otras enfermedades.
"Hay varios de estos medicamentos que serán aprobados por la FDA y en la práctica clínica en los próximos dos años", dice Brodsky. "Quizás uno o más de estos podrían combinarse con vacunas para ayudar a controlar la propagación de COVID-19 y evitar futuras pandemias virales ".
Junto con Brodsky, los otros miembros del equipo de investigación de Johns Hopkins Medicine son el autor principal Jia Yu; Xuan Yuan; Hang Chen; Shruti Chaturvedi, MBBS; y Evan Braunstein, MD, Ph.D.
El estudio fue apoyado por la subvención R01 HL133113 del Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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