Los científicos del Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson en Seattle han demostrado que un potente anticuerpo de un sobreviviente de COVID-19 interfiere con una característica clave en la superficie de los picos distintivos del coronavirus e induce a fragmentos críticos de esos picos a romperse en el proceso.
El equipo de Fred Hutch aisló el anticuerpo, una proteína diminuta en forma de Y que es una de las principales armas del cuerpo contra los patógenos, incluidos los virus, de una muestra de sangre recibida de un paciente del estado de Washington en los primeros días de lapandemia.
El equipo dirigido por los doctores Leo Stamatatos, Andrew McGuire y Marie Pancera informó anteriormente que, entre docenas de anticuerpos diferentes generados naturalmente por el paciente, este, denominado CV30, era 530 veces más potente que cualquiera de sus competidores.
Utilizando herramientas derivadas de la física de altas energías, la bióloga estructural de Hutch Pancera y su becario postdoctoral, el Dr. Nicholas Hurlburt, han mapeado la estructura molecular de CV30. Ellos y sus colegas publicaron sus resultados en línea hoy en la revista. Comunicaciones de la naturaleza.
El producto de su investigación es un conjunto de imágenes 3D generadas por computadora que miran al ojo inexperto como una masa rebelde de fideos. Pero a los científicos les muestran las formas precisas de proteínas que comprenden estructuras superficiales críticas de anticuerpos, el pico de coronavirus ysitio de unión de la espiga en las células humanas. Los modelos muestran cómo estas estructuras pueden encajar como piezas de un rompecabezas 3D.
"Nuestro estudio muestra que este anticuerpo neutraliza el virus con dos mecanismos. Uno es que se superpone al sitio objetivo del virus en las células humanas, el otro es que induce el desprendimiento o disociación de parte del pico del resto", dijo Pancera..
En la superficie de la estructura compleja del anticuerpo hay una mancha en las puntas de cada uno de sus brazos flexibles en forma de Y. Este parche infinitesimalmente pequeño de moléculas puede extenderse ordenadamente a través de una mancha en el pico de coronavirus, un sitio que de otra manerafunciona como un gancho de agarre para agarrar un sitio de acoplamiento en células humanas.
El objetivo de esos ganchos es el receptor ACE2, una proteína que se encuentra en la superficie de las células que recubren los tejidos pulmonares y los vasos sanguíneos humanos. Pero si los anticuerpos CV30 cubren esos ganchos, el coronavirus no puede acoplarse fácilmente al receptor ACE2. Su capacidad parainfectar las células se embota.
Este anticuerpo muy eficaz no solo bloquea el extremo comercial del pico de coronavirus, sino que aparentemente hace que una sección de ese pico, conocida como S1, se desprenda. El investigador de Hutch McGuire y su equipo de laboratorio realizaron un experimento que demuestra que, en presenciade este anticuerpo, hay una reducción de la unión del anticuerpo con el tiempo, lo que sugiere que la sección S1 se desprendió de la superficie de la espiga.
La proteína S1 juega un papel crucial en ayudar al coronavirus a ingresar a las células. Las investigaciones indican que después de que el pico hace contacto inicial con el receptor ACE2, la proteína S1 oscila como una puerta para ayudar al virus a fusionarse con la superficie celular capturada y deslizarseUna vez dentro de una célula, el virus secuestra componentes de su mecanismo genético y de producción de proteínas para hacer múltiples copias de sí mismo que finalmente se liberan para infectar otras células diana.
El tamaño increíblemente pequeño de los anticuerpos es difícil de comprender. Estas proteínas son tan pequeñas que parecerían enjambrar como mosquitos alrededor de un virus cuya estructura solo se puede ver con el más poderoso de los microscopios. Las diminutas características moleculares que el equipo de Pancera se centró en lalas puntas de la proteína del anticuerpo se miden en nanómetros: mil millonésimas de metro.
Sin embargo, los biólogos estructurales equipados con las herramientas adecuadas ahora pueden crear imágenes 3D precisas de estas proteínas, deducir cómo encajan las partes de estas estructuras como piezas de un rompecabezas e incluso animar sus interacciones.
Los biólogos estructurales Fred Hutch desarrollaron imágenes en 3D de un anticuerpo extraído de la sangre de un sobreviviente temprano de COVID-19 que neutralizó eficientemente el coronavirus.
El Dr. Nicholas Hurlburt, quien ayudó a desarrollar las imágenes, narra este breve video que muestra cómo ese anticuerpo interactúa con los notorios picos del coronavirus, bloqueando su capacidad para unirse a un receptor en las células humanas que de otro modo presenta una puerta a la infección.
La clave para construir modelos de estas proteínas a nanoescala es el uso de cristalografía de rayos X. Los biólogos estructurales determinan las formas de las proteínas iluminando muestras congeladas y cristalizadas de estas moléculas con rayos X extremadamente poderosos. Los rayos X más poderosos provienen deun gigantesco instrumento conocido como fuente de luz de sincrotrón. Nacido de experimentos de destrucción de átomos que datan de la década de 1930, un sincrotrón es un anillo de imanes enormemente poderosos que se utilizan para acelerar una corriente de electrones alrededor de una pista circular a una velocidad cercana a la deLos sincrotrones son tan costosos que solo los gobiernos pueden construirlos y operarlos. Solo hay 40 de ellos en el mundo.
El trabajo de Pancera utilizó Advanced Photon Source, un sincrotrón en el Laboratorio Nacional Argonne cerca de Chicago, que está dirigido por la Universidad de Chicago y el Departamento de Energía de los EE. UU. El anillo de Argonne tiene 1200 pies de diámetro y se encuentra en un sitio de 80 acres.
Cuando los electrones zumban alrededor del anillo de sincrotrón, emiten rayos X enormemente poderosos, mucho más brillantes que el sol pero emitidos en destellos de rayos más pequeños que un alfiler.
Los biólogos estructurales de todo el mundo confían en estas brillantes líneas de rayos X para iluminar los cristales congelados de proteínas. Revelan su estructura en la forma en que estos rayos brillantes se desvían al pasar a través de las moléculas. Se necesitan computadoras potentes para traducir los datoslectura de estos experimentos de sincrotrón en imágenes de proteínas que eventualmente completan los biólogos estructurales.
El trabajo del equipo de Fred Hutch en CV30 se basa en el de otros biólogos estructurales que están estudiando una familia creciente de potentes anticuerpos neutralizantes contra el coronavirus. El objetivo de la mayoría de las vacunas contra el coronavirus candidatas es estimular y entrenar al sistema inmunológico para que produzca anticuerpos neutralizantes similares., que puede reconocer al virus como un invasor y detener las infecciones por COVID-19 antes de que puedan afianzarse.
Los anticuerpos neutralizantes de la sangre de pacientes con COVID-19 recuperados también se pueden infundir en pacientes infectados, un método experimental conocido como terapia de plasma de convalecencia. El plasma donado contiene una amplia variedad de anticuerpos diferentes de diferente potencia. Aunque alguna vez se pensó que era prometedor,estudios recientes han puesto en duda su eficacia.
Sin embargo, las compañías farmacéuticas están experimentando con combinaciones de potentes anticuerpos neutralizantes que se pueden cultivar en un laboratorio. Estos "cócteles de anticuerpos monoclonales" se pueden producir a escala industrial para su administración por infusión a pacientes infectados o como medicamentos profilácticos para prevenir infecciones.Después de contraer COVID-19, el presidente Trump recibió un fármaco de anticuerpo monoclonal experimental que está siendo probado en ensayos clínicos por la empresa de biotecnología Regeneron, y atribuye su recuperación aparentemente rápida al tratamiento médico avanzado que recibió.
El equipo de investigación de Fred Hutch tiene la esperanza de que la proteína que descubrieron, CV30, pueda resultar útil en la prevención o el tratamiento de COVID-19. Para descubrir, este anticuerpo, junto con otras proteínas candidatas que su equipo está estudiando,deben ser evaluados preclínicamente y luego en ensayos en humanos.
"Es demasiado pronto para saber qué tan buenos podrían ser", dijo Pancera.
Este trabajo fue apoyado por donaciones al Fondo de Investigación Fred Hutch COVID-19.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro de Investigación del Cáncer Fred Hutchinson . Original escrito por Sabin Russell. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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