Los investigadores de todo el mundo se centran en eliminar la proteína Huntingtin mutante tóxica que conduce a la muerte de las células neuronales y la disfunción sistémica en la enfermedad de Huntington EH, un trastorno genético neurodegenerativo progresivo, devastador e incurable. Científicos del laboratorio de Ellerby del Instituto Buck han descubiertoque dirigirse a la proteína llamada proteína de unión a FK506 51 o FKBP51 promueve la eliminación de esas proteínas tóxicas a través de la autofagia, un proceso natural mediante el cual las células reciclan las proteínas y las mitocondrias dañadas y las utilizan para la nutrición.
Publicando en autofagia , los investigadores demostraron que FKBP51 promueve la autofagia a través de un nuevo mecanismo que podría evitar los efectos secundarios preocupantes asociados con la rapamicina, un fármaco inmunosupresor que también prolonga la vida útil en ratones. Muestran que tanto la rapamicina como el pequeño inhibidor farmacológico de FKBP51, SAFit2, protegenNeuronas de la EH, pero que los mecanismos de los dos fármacos son distintos.
La posibilidad de evitar los efectos secundarios negativos de la rapamicina
Los investigadores se centraron en una familia de proteínas de unión llamadas FKBP y específicamente en FKBP51, que fue la más modificada en los modelos de células madre humanas y de ratón de la EH. Durante el curso del estudio, los científicos encontraron que FKBP51 actúa en una vía independiente de mTOR mamíferoTarget of Rapamycin, que está asociada con la rapamicina. Los científicos también identificaron una pequeña molécula, SAFit2, que cruzó la barrera hematoencefálica y promovió la autofagia y redujo la proteína tóxica que causa la enfermedad a través de esa vía independiente de mTOR.
"La rapamicina puede tener efectos tanto positivos como negativos y esta nueva molécula podría darnos una manera de buscar las proteínas tóxicas sin esas complicaciones", dijo la profesora de Buck, Lisa Ellerby, PhD, directora del estudio, quien agregó que los hallazgos sonTambién es importante para el campo del envejecimiento. "Sabemos que las FKBP se desregulan durante el envejecimiento, un fenómeno que probablemente contribuye a la acumulación de proteínas tóxicas asociadas con otras enfermedades relacionadas con la edad. SAFit2, que es neuroprotector, podría brindarnos otra opción para promover la autofagiay eliminar las proteínas que causan enfermedades o las proteínas acumuladas durante la enfermedad y el envejecimiento que están correlacionadas con otras afecciones ". FKPB51 se ha implicado en las enfermedades de Parkinson y Alzheimer, así como en el trastorno de estrés postraumático y la esquizofrenia.
La primera autora del trabajo, Barbara Bailus, PhD, es una ex postdoctoral en el laboratorio de Ellerby. "El hecho de que SAFit2 atraviese la barrera hematoencefálica es significativo", dijo Bailus, quien ahora es profesora asistente de genética en laKeck Graduate Institute en Claremont, CA. "En nuestros modelos de ratón de EH, la molécula pequeña interactuó con FKPBP51 y eliminó proteínas tóxicas tanto en la corteza como en el cuerpo estriado, que es parte del circuito neural necesario para el movimiento voluntario".
El laboratorio de Ellerby realizará un trabajo preclínico con SAFit2, que fue desarrollado por un colaborador, el Dr. Felix Hausch, PhD, en la Universidad Técnica de Darmstadt, Alemania.
Estado actual de los ensayos clínicos para la EH
El reciente fracaso de un fármaco experimental probado en Europa y Canadá contra la EH pone de relieve la desesperación de los pacientes que se ven obligados a lidiar con una enfermedad que, por lo general, hace que las víctimas mueran unos 20 años después de la aparición de los síntomas observables. El fármaco fue desarrollado porIonis y Roche, y es un oligonucleótido antisentido ASO. Fue diseñado para silenciar el gen responsable de la EH y tuvo que inyectarse en el espacio lleno de líquido entre las capas delgadas de tejido que recubren el cerebro y la médula espinal.Los detalles del ensayo fallido aún no se han publicado, Ellerby dice que el fármaco no pareció difundirse en todo el cerebro, los ASO pueden tener efectos tóxicos imprevistos y los ASO no llegan a todos los tejidos periféricos afectados. La EH afecta la coordinación y conduce a un deterioro cognitivoy problemas psiquiátricos.
"Aunque teníamos la esperanza de que este fármaco funcionaría en última instancia para los pacientes con una necesidad desesperada de tratamiento, quienes trabajamos en el campo hemos sido conscientes de que necesitamos tratamientos menos invasivos para la EH que tienen más probabilidades de ser fácilmente tolerados", dijo Ellerby."No sé si seremos capaces de hacer eso con esta pequeña molécula, pero en este punto muestra potencial y esperamos evaluar sus efectos en experimentos preclínicos".
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Materiales proporcionado por Instituto Buck de Investigación sobre el Envejecimiento . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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