Los tratamientos no narcóticos para el dolor crónico que funcionan bien en las personas, no solo en los ratones, son muy necesarios. Basándose en la genética del dolor humano, un equipo internacional dirigido por el Boston Children's Hospital demuestra una manera de romper el ciclo de la hipersensibilidad al dolor sin el desarrollode adicción, tolerancia o efectos secundarios.
Sus hallazgos, publicados el 17 de junio en la revista neurona , podría conducir a tratamientos para las afecciones de dolor crónico causadas por daño nervioso, como la neuropatía periférica diabética DPN y la neuralgia postherpética NPH, así como la inflamación crónica, como la artritis reumatoide. Los tratamientos actuales brindan un alivio significativo del dolor ensolo alrededor del 15 por ciento de los pacientes.
"La mayoría de los analgésicos que se han probado en la última década han fallado en los ensayos en humanos de fase II a pesar de funcionar bien en modelos animales", señala Clifford Woolf, MD, PhD, director del Boston Children's FM Kirby Neurobiology Center y co-seniorinvestigador del estudio con Michael Costigan, PhD. "Aquí, usamos hallazgos genéticos humanos para guiar nuestra búsqueda desde el principio".
En 2006, Costigan, Woolf y sus colegas demostraron en Nature Medicine que las personas con variantes del gen de la ciclohidrolasa GTP GCH1, aproximadamente el 2 por ciento de la población, tienen un riesgo notablemente menor de dolor crónico. Se necesita GCH1 parasintetizan la proteína tetrahidrobiopterina BH4, y las personas con variantes de GCH1 producen menos BH4 después de una lesión nerviosa. Esto sugirió que BH4 regula la sensibilidad al dolor.
"Queríamos usar medios farmacológicos para obtener el mismo efecto que la variante genética", dice Alban Latremoliere, PhD, también del Boston Children's Kirby Center, quien dirigió el estudio actual junto con Woolf y Costigan.
En un enfoque de "ingeniería inversa", los investigadores modelaron la biología humana en ratones. Primero demostraron que los ratones con nervios sensoriales cortados producen BH4 excesivo, producido tanto por las células nerviosas lesionadas como por los macrófagos, células inmunes que se infiltrannervios dañados y tejido inflamado. Los ratones diseñados para producir un exceso de BH4 tenían una mayor sensibilidad al dolor incluso cuando no estaban lesionados, lo que sugiere que BH4 es suficiente para producir dolor. Por otro lado, los ratones que eran genéticamente incapaces de producir BH4 en sus nervios sensoriales habían disminuidohipersensibilidad al dolor después de una lesión del nervio periférico.
"Luego preguntamos, si podíamos reducir la producción de BH4 usando un medicamento, ¿podríamos lograr una reducción del dolor?", Dice Latremoliere
La respuesta fue sí. Los investigadores bloquearon la producción de BH4 utilizando un fármaco diseñado específicamente que se dirige a la sepiapterina reductasa SPR, una enzima clave que produce BH4. El fármaco redujo la hipersensibilidad al dolor inducida por la lesión nerviosa o la inflamación que la acompaña, pero nono afecta el dolor nociceptivo: la sensación protectora de dolor que nos ayuda a evitar lesiones.
ajuste fino del alivio del dolor
Debido a que la BH4 está activa en todo el cuerpo, con funciones importantes en el cerebro y los vasos sanguíneos, el objetivo de cualquier tratamiento sería reducir la producción excesiva de BH4, pero no eliminarla por completo. Latremoliere y sus colegas demostraron que bloquear la SPR aún permitíaproducción mínima de BH4 a través de una vía separada y reducción del dolor sin causar efectos secundarios neurales o cardiovasculares.
"Nuestros hallazgos sugieren que la inhibición de SPR es un enfoque viable para reducir la hipersensibilidad clínica al dolor", dice Woolf. "También muestran que la genética humana puede llevarnos a nuevas vías de enfermedad que podemos investigar mecánicamente en modelos animales, lo que nos lleva a laobjetivos más adecuados para el desarrollo de fármacos en humanos ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Hospital de Niños de Boston . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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