Los científicos del Hospital de Investigación Infantil St. Jude han identificado una molécula pequeña similar a un fármaco que inhibe la función de una proteína "desordenada" en una investigación que puede promover un enfoque novedoso para la restauración de la audición. El estudio apareció recientemente en la revista Informes científicos .
La proteína, p27, se encuentra entre el tercio estimado de proteínas humanas llamadas proteínas intrínsecamente desordenadas IDP que no se pliegan espontáneamente en formas 3-D específicas. P27 ayuda a regular la división celular; los niveles reducidos de la proteína están asociadoscon la propagación del cáncer de seno y otros tipos de cáncer. Este estudio, sin embargo, fue provocado por la evidencia de los posibles beneficios de inhibir la p27, particularmente para ayudar a la regeneración de las células ciliadas sensoriales del oído interno para combatir la pérdida auditiva.
Los resultados también generan mayores esperanzas con respecto al desarrollo de fármacos dirigidos a proteínas desordenadas. Las proteínas desordenadas están implicadas en una amplia gama de enfermedades, incluida la diabetes y los trastornos neurodegenerativos, pero hasta ahora los esfuerzos de desarrollo de fármacos han fallado. La mayoría de los fármacos funcionan al unirse a las proteínas 'forma estable en 3-D, de la que carecen las proteínas desordenadas.
La proteína p27 funciona uniéndose a una enzima y formando un complejo que bloquea la división celular. Este tipo de regulación es necesaria para mantener las células bajo control cuando no se les ordena dividirse. En este estudio, los investigadores de St. Jude utilizaron espectroscopía de RMN para identificar36 pequeñas moléculas que se unen a dos regiones diferentes pero parcialmente superpuestas de p27 donde la proteína se une a la enzima. La espectroscopía de RMN utiliza las propiedades magnéticas de los átomos para descubrir detalles estructurales de diferentes moléculas y especialmente cómo interactúan entre sí. La mayoría de las drogas son moléculas pequeñasUna de las moléculas pequeñas en este estudio inhibió la función de p27 en ensayos bioquímicos, demostrando en principio que las moléculas pequeñas pueden alterar y posiblemente regular la función de proteínas desordenadas.
"Se pensaba que las moléculas pequeñas no se unirían específicamente a proteínas desordenadas", dijo el coautor corresponsal Richard Kriwacki, Ph.D., miembro del Departamento de Biología Estructural. "Este estudio demuestra que las moléculas pequeñas identificadas porexaminar una biblioteca de compuestos no solo se une a una proteína desordenada, sino que secuestra e inhibe la actividad de la proteína ".
Los científicos han comenzado a trabajar para diseñar un compuesto que forme un enlace más fuerte y abarque el sitio de unión a la enzima p27.
"El concepto de inhibición de p27 como una posible estrategia para la regeneración de las células ciliadas ha existido durante más de 15 años, pero hasta ahora nadie ha podido hacerlo", dijo el coautor corresponsal Jian Zuo, Ph.D., miembro del Departamento de Neurobiología del Desarrollo de St. Jude, que estudia la regeneración de las células ciliadas. "Sabía que Richard era una autoridad en proteínas intrínsecamente desordenadas como p27, así que me acerqué a él y se le ocurrió lo innovador, algunos dirían loco,idea de la detección de moléculas pequeñas para la inhibición de p27 ".
Las células ciliadas en el oído interno convierten las vibraciones sonoras en señales eléctricas que viajan al cerebro a través del nervio auditivo. En los pollos, peces y anfibios, las células ciliadas se regeneran a partir de las células circundantes llamadas células de soporte, pero las células ciliadas humanas se pierden por lesiones,enfermedad o edad no. Tal daño es una causa principal de pérdida de audición.
Los experimentos de laboratorio han demostrado que las células de soporte de los ratones pueden ser inducidas a convertirse en células ciliadas en parte al bloquear la producción de p27.
Utilizando la espectroscopía de RMN, los investigadores examinaron una biblioteca de moléculas pequeñas en busca de evidencia de unión a p27 que pueda interrumpir la función de la proteína. Los investigadores estaban buscando especialmente moléculas pequeñas que se unen a p27 donde la proteína normalmente se une a su compañero enzimático y bloquea la división celular. Primer autor LuigiIconaru, Ph.D., becario postdoctoral de St. Jude, dirigió el esfuerzo. El coautor Anang Shelat, Ph.D., miembro asistente del Departamento de Biología Química y Terapéutica de St. Jude, desarrolló la biblioteca de moléculas pequeñas utilizandomoléculas que eran ligeramente más grandes y más complejas que las utilizadas tradicionalmente para la detección del desarrollo de fármacos.
Sorprendentemente, los investigadores encontraron dos grupos distintos de moléculas pequeñas que se unen a segmentos distintos, pero superpuestos de p27. Las moléculas pequeñas proporcionaron información sobre cómo se unen las proteínas desordenadas, incluida la interacción dinámica entre moléculas pequeñas y sitios de unión de corta vida creados por diferentes arreglosde los aminoácidos que forman p27.
"El siguiente paso es unir las moléculas pequeñas y los sitios de unión identificados en este estudio para formar compuestos más grandes que se unen a p27 en múltiples sitios con mayor afinidad y especificidad", dijo Zuo. "Si bien los compuestos de moléculas pequeñas aún son largosdesde la clínica, estos resultados son otro pequeño paso en el largo camino hacia un medicamento para la pérdida auditiva que podría infundirse en la cóclea para generar nuevas células ciliadas ".
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Materiales proporcionado por Hospital de investigación infantil St. Jude . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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