Un nuevo método para etiquetar moléculas con elementos radiactivos podría permitir a los químicos rastrear más fácilmente cómo se metabolizan los fármacos en desarrollo en el cuerpo.
Los químicos consideran miles de compuestos en la búsqueda de un nuevo fármaco, y el metabolismo de un candidato es un factor clave que debe evaluarse cuidadosa y rápidamente. Los investigadores de la Universidad de Princeton y la compañía farmacéutica Merck & Co., Inc. informan en la revista Naturaleza que los científicos pueden reemplazar selectivamente los átomos de hidrógeno en moléculas con átomos de tritio, una forma radiactiva de hidrógeno que posee dos neutrones adicionales, para "radiomarcar" los compuestos. Esta técnica se puede hacer en un solo paso mientras se preservan las propiedades biológicas decompuesto original.
Si bien las técnicas de vanguardia actuales son bastante confiables, solo funcionan cuando se disuelven en solventes específicos, que no siempre son capaces de disolver el compuesto farmacológico de interés. Sin embargo, el método de los investigadores utilizó un hierrobasado en catalizador que es tolerante a una variedad más amplia de solventes, y etiqueta las moléculas en las posiciones opuestas en comparación con los métodos existentes.
"El hecho de que pueda acceder a otras posiciones es lo que hace que esta reacción sea realmente especial", dijo el autor correspondiente Paul Chirik, profesor de química de Edwards S. Sanford en Princeton. Los métodos anteriores solo incorporan átomos de tritio radiactivo en la molécula directamente al lado deun átomo o un grupo de átomos llamado grupo director. El nuevo método catalizado por hierro no requiere un grupo director, y en su lugar coloca el tritio en las posiciones en las moléculas que estén menos pobladas.
"Los compuestos radiomarcados ayudan a los químicos medicinales a obtener una mejor imagen de lo que realmente le sucede al medicamento al mostrar cómo se metaboliza y elimina el medicamento", dijo David Hesk, colaborador de Merck y coautor del trabajo. Al evaluar rápidamente elEl metabolismo de los compuestos desde el principio, los científicos pueden acortar el tiempo necesario para desarrollar y llevar un medicamento al mercado. "Tener otra reacción de etiquetado es muy poderoso porque les da a los radioquímicos otra herramienta en la caja de herramientas", dijo.
Esta reactividad única se descubrió inesperadamente. Renyuan Pony Yu, un estudiante graduado en el laboratorio Chirik, originalmente se había propuesto usar su catalizador de hierro para una reacción diferente en la que estaban colaborando con Merck. Para estudiar las capacidades del catalizador de hierro,Yu lo sometió a una técnica llamada espectroscopía de resonancia magnética nuclear de protones RMN, que permite a los químicos deducir las posiciones de los átomos de hidrógeno en las moléculas.
"Comenzamos a ver este hermoso y muy sistemático patrón de señales en la RMN, pero realmente no sabíamos cuáles eran", dijo Yu, quien es el primer autor del nuevo estudio. Particularmente sorprendente fue el hecho de que el patrónde señales desaparecerían con el tiempo.
Los investigadores recurrieron a Istvan Pelczer, Director de la Instalación de RMN en Princeton química y coautor del trabajo, quien desarrolló una técnica especial que los ayudó a analizar las señales con mucha mayor confianza. Al usar este método, se dieron cuenta de que el hierroel catalizador reaccionaba con el solvente líquido usado para disolver la muestra de RMN. Los átomos de deuterio del solvente, otra forma de hidrógeno que tiene un neutrón adicional y no es radiactivo, estaban reemplazando los átomos de hidrógeno.
No fue hasta que Yu presentó sus hallazgos a Matt Tudge, colaborador de los autores de Princeton en Merck, que se reconoció el potencial del catalizador para introducir átomos de tritio en las moléculas radiomarcadas. "Este es un ejemplo clásico en el que realmente se necesitan ambos socios,"Dijo Chirik." Éramos los expertos en catalizadores, pero ellos eran los expertos en aplicaciones ".
Aunque los compuestos marcados con tritio se usan principalmente en estudios de metabolismo, también pueden ser útiles al comienzo de un proyecto de descubrimiento de fármacos para identificar un objetivo biológico contra el que se puedan probar los posibles fármacos. El objetivo biológico podría ser una enzimao proteína asociada con una determinada enfermedad. Por ejemplo, las estatinas son una clase conocida de medicamentos para reducir el colesterol que se dirigen a una enzima específica en el cuerpo llamada HMG-CoA reductasa.
Para explorar el alcance de la reacción, Yu primero optimizó la reacción para incorporar átomos de deuterio, que comúnmente se acepta como un sistema modelo para el tritio. Descubrió que el catalizador de hierro era sorprendentemente robusto y etiquetó con éxito muchos tipos diferentes de compuestos, incluidosalgunos de la biblioteca de candidatos a drogas anteriores de Merck.
"Fue un proyecto muy emocionante para mí porque pude trabajar con medicamentos reales que están completamente funcionalizados y útiles", dijo Yu. Uno de sus sustratos de prueba fue Claritin, que Yu compró en una tienda local; extrajo su activoingrediente de vuelta en el laboratorio.
Finalmente, Yu viajó al campus de Merck en Rahway, donde recibió capacitación en radioactividad, el laboratorio de Chirik no está equipado para manejar la radiactividad, y realizó las reacciones con gas tritio. Las reacciones se realizaron en un aparato especial que parece uncaja forrada de acero y libera gas tritio radiactivo. El aparato puede capturar cualquier gas no gastado para limitar la cantidad de desechos radiactivos producidos.
Los químicos se encargan de manejar los compuestos radiactivos y los desechos con mucho cuidado, pero la radiactividad del tritio es tan débil que las partículas que emite no pueden penetrar en la cristalería simple. Por esta razón, los compuestos marcados con tritio no se pueden usar en ningún estudio de imagen humana comoExploraciones PET, que requieren compuestos radiomarcados que emiten partículas de alta energía.
El verano pasado, Yu presentó los resultados preliminares de la reacción catalizada por hierro en el Simposio Internacional de la Sociedad de Isótopos 2015 a los investigadores de la comunidad de radiomarcado y farmacéutica. Estaban muy entusiasmados con la investigación y ansiosos por usar el catalizador en sus propios estudios, Dijo Yu.
Pero el principal desafío para los investigadores es que el catalizador de hierro es extremadamente sensible al aire y a la humedad, y solo puede manipularse dentro de una guantera, una cámara especial en la que se han excluido el oxígeno y el vapor de agua. El grupo Chirik está trabajando paradesarrollar un catalizador más estable que pueda estar disponible comercialmente y recientemente se ha asociado con Green Center Canada, una compañía que ayuda a llevar la investigación académica al mercado.
Mientras tanto, el grupo Chirik ha descubierto que el catalizador de hierro puede reemplazar los átomos de hidrógeno con otros grupos además de los átomos de deuterio y tritio y está extendiendo esta química a muchos otros proyectos en el laboratorio.
"Este proyecto siempre va a ser especial para mí porque es un punto crucial para el tipo de química que nuestro grupo puede hacer", dijo Chirik, "y esta es una aplicación realmente genial".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Princeton . Original escrito por Tien Nguyen. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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