Los investigadores de la Universidad de Princeton han descubierto que una familia de proteínas con funciones importantes en el sistema inmune puede ser responsable de ajustar el control motor de una persona a medida que crece, y de su pérdida gradual de la función muscular a medida que envejece.revela una causa biológica de debilidad e inestabilidad en las personas mayores, así como un posible tratamiento futuro que apunte específicamente a las proteínas.
Los investigadores informaron en la revista Cerebro, comportamiento e inmunidad que las proteínas de la familia MHCI, o el complejo principal de histocompatibilidad clase I, "podan" las conexiones o sinapsis entre las neuronas motoras y las fibras musculares. La poda es necesaria durante el desarrollo temprano porque al nacer cada fibra muscular en humanos, ratones y otroslos vertebrados reciben señales de docenas de conexiones neuronales. Sin embargo, el control motor adecuado requiere que cada fibra muscular reciba señales de una sola neurona motora, por lo que sin la poda realizada por las proteínas MHCI, el control motor fino nunca surgiría.
Pero los investigadores también descubrieron que los niveles de MHCI pueden aumentar nuevamente en la vejez y que las proteínas pueden reanudar la sinapsis de poda de músculos nerviosos, excepto que en un organismo maduro no hay sinapsis adicionales. El resultado es que las fibras musculares individuales se vuelvencompletamente "desnervado" o separado del control del sistema nervioso. Las fibras musculares desnervadas no pueden ser reclutadas durante la contracción muscular, lo que puede dejar a las personas mayores más débiles y más susceptibles a caídas devastadoras, lo que dificulta la vida independiente.
Sin embargo, los investigadores de Princeton descubrieron que cuando se reducían los niveles de MHCI en ratones, se prevenía en gran medida la denervación durante el envejecimiento. Estos hallazgos podrían ayudar a los científicos a identificar y tratar las causas neurológicas de la denervación y la debilidad muscular en los ancianos.
La autora correspondiente Lisa Boulanger, profesora asistente en el Princeton Neuroscience Institute, explicó que en los bebés, las neuronas motoras inicialmente hacen demasiadas conexiones con las fibras musculares, lo que es parte de por qué los bebés carecen de control motor fino. Se produce una sobreproducción de sinapsis seguida de podaen muchas regiones diferentes del sistema nervioso de los vertebrados, y la unión neuromuscular a menudo se ha utilizado como modelo para estudiar este proceso.
No se sabe por qué se hacen más sinapsis durante el desarrollo de las necesarias. Una posibilidad es que permita que el diagrama de cableado del sistema nervioso se ajuste con precisión según la forma en que se usa el circuito, dijo Boulanger. Las proteínas MHCI ayudan a limitarel número final de conexiones para que la comunicación entre las neuronas y los músculos sea más precisa y eficiente de lo que sería posible usando solo un código molecular que produjera un número establecido de conexiones.
"Las moléculas pueden llevarlo al código postal correcto, pero la poda puede asegurar que llegue a la casa correcta", dijo Boulanger. "Durante el desarrollo, es esencial deshacerse de las sinapsis adicionales. Pero cuando regula el MHCI cuandoeres mayor y comienzas a podar las sinapsis nuevamente, pero no tienes extras para reemplazarlas "
Boulanger trabajó con el primer autor Mazell Tetruashvily, quien recibió su doctorado en biología molecular de Princeton en 2015 y ahora está completando su formación de MD en la Universidad de Medicina y Odontología de Nueva Jersey; Marin McDonald, quien recibió su doctorado en neurociencia de la Universidadde California-San Diego UCSD en 2010, y ahora es residente de radiología en UCSD; y Karla Frietze, estudiante de doctorado en el Departamento de Biología Molecular de Princeton. Boulanger estaba en la facultad de UCSD antes de trasladar su laboratorio a Princeton en 2009.
En el sistema inmunitario, las proteínas MHCI presentan fragmentos de proteínas, o péptidos, a las células T, que son glóbulos blancos con un papel central en la respuesta del cuerpo a la infección. Esta presentación de péptidos permite a las células T reconocer y matar las células infectadas y cancerosas, que presentan péptidos anormales o extraños en sus proteínas MHCI. Se desconoce si la capacidad de las proteínas para ayudar a reconocer y destruir las células infectadas o cancerosas está relacionada mecánicamente con la capacidad de las proteínas para ayudar a eliminar el exceso de sinapsis que descubrieron los investigadores de Princeton.
En el sistema nervioso, las proteínas MHCI detienen las sinapsis de poda temprano en la vida. Se desconoce por qué pueden reanudar su actividad de eliminación de sinapsis más adelante en la vida, dijo Boulanger. Como las proteínas del sistema inmune, los niveles de MHCI aumentan con la inflamación, dijo.está asociado con la inflamación crónica, lo que podría explicar el aumento observado en los niveles de MHCI y la reactivación de su papel anterior.
Los investigadores de Princeton encontraron que los ratones criados para expresar menos proteínas MHCI tenían patrones "más juveniles" de inervación muscular, ya que estaban protegidos de la denervación a medida que envejecían, dijo Boulanger. Los ratones en realidad carecían de una proteína conocida como microglobulina beta-2,que forma un complejo con MHCI y es necesario para la expresión de MHCI en la superficie de las células. Esto podría ser beneficioso desde una perspectiva clínica porque la microglobulina beta-2 es una proteína soluble y puede eliminarse de la sangre, dijo Boulanger.
"Si el aumento de MHCI es el problema, tener menos microglobulina beta-2 podría ser protector", dijo Boulanger. Los resultados recientes de un laboratorio de la Universidad de Stanford mostraron que reducir la microglobulina beta-2 también ayudó con el envejecimiento cognitivo debido a sus efectossobre las proteínas MHCI. "Nuestros estudios plantean la posibilidad de que atacar una proteína podría ayudar con los aspectos motores y cognitivos del envejecimiento", dijo Boulanger.
Sin embargo, debido a que las proteínas MHCI son importantes en el sistema inmune, dicho enfoque podría resultar en una inmunidad comprometida, dijo Boulanger. Los ratones criados para no expresar la microglobulina beta-2 habían debilitado los sistemas inmunes, como resultado de sus niveles más bajos de MHCIEl futuro trabajo incluirá la exploración de la efectividad de otros enfoques para reducir la actividad de eliminación de sinapsis de las proteínas en los sistemas nerviosos más antiguos, idealmente dejando sus funciones inmunes intactas, dijo.
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Materiales proporcionado por Universidad de Princeton . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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