Los científicos de la Universidad de Columbia obtuvieron las primeras imágenes detalladas de las interacciones entre el receptor AMPA y las moléculas que regulan la señalización química en el cerebro. Sus hallazgos pueden ayudar a comprender los procesos que contribuyen a afecciones como las enfermedades de Alzheimer y Parkinson, la epilepsia y la esquizofrenia- y podría conducir al desarrollo de medicamentos para contrarrestar estas afecciones.
Sus hallazgos más recientes se publicaron hoy en neurona .
Los receptores de AMPA responden a la liberación de señales químicas en el cerebro, lo que a su vez gobierna la función cerebral. La disfunción en la señalización del receptor de AMPA se ha asociado con una variedad de trastornos neurológicos. Pero debido a que los receptores de AMPA se distribuyen por todo el cerebro, los medicamentos dirigidos amodificar la actividad del receptor de AMPA tiene el potencial de causar numerosos efectos secundarios graves.
En un nuevo enfoque, los científicos han estado trabajando para determinar cómo las subunidades auxiliares, pequeñas proteínas que se asocian con los receptores AMPA, afectan la función del receptor AMPA. Los medicamentos que se dirigen a estas proteínas podrían tener un efecto localizado en la función del receptor, reduciendo el potencial deefectos secundarios.
"Anteriormente, los científicos solo han especulado sobre la naturaleza precisa de la interacción entre los receptores AMPA y las muchas proteínas reguladoras que se cree que ayudan en la transmisión de mensajes químicos de una célula cerebral a otra", dijo Alexander Sobolevsky, PhD, asistenteprofesor de bioquímica y biofísica molecular en el Centro Médico de la Universidad de Columbia y autor principal del artículo. "Ahora tenemos las herramientas para construir un modelo molecular tridimensional de estas interacciones, lo que nos permite obtener una imagen muy detallada de cómo afectan las diferentes proteínas reguladorasla función de los receptores AMPA "
en un artículo anterior publicado en ciencia , el Dr. Sobolevsky y su equipo utilizaron una técnica iniciada por el coautor Joachim Frank, PhD, profesor de bioquímica y biofísica molecular y de ciencias biológicas en CUMC, llamada microscopía crioelectrónica cryo-EM.que le valió al Dr. Frank el Premio Wiley 2017 en Ciencias Biomédicas, revela la estructura tridimensional de las proteínas mediante la combinación de numerosas imágenes bidimensionales. Mediante el uso de cryo-EM, los investigadores pudieron ver las interacciones entre los receptores AMPA y la stargazin, una de lasLas proteínas reguladoras que modulan los receptores AMPA.
"Nuestro estudio anterior reveló cómo Stargazin sobreactiva el receptor AMPA, causando un influjo excesivo y potencialmente tóxico de iones cargados positivamente en las neuronas", dijo Edward Twomey, un candidato a doctorado en los laboratorios del Dr. Sobolevsky y el Dr. Frank,y primer autor de ambos estudios: "Queríamos saber cómo otras proteínas reguladoras pueden influir en el mecanismo de apagado automático del receptor AMPA, que puede proteger a las neuronas de este tipo de daño".
En el estudio actual, los investigadores utilizaron cryo-EM para construir un modelo tridimensional de las interacciones entre los receptores AMPA y la proteína reguladora GSG1L, que fortalecen el mecanismo de cierre. Los datos revelaron los cambios estructurales en el receptor AMPA que ocurrendurante el proceso de cierre desensibilización para proteger a las neuronas del influjo excesivo de iones con carga positiva.
"Con nueva información sobre el mecanismo de cierre, los investigadores pueden diseñar terapias que apunten a estos procesos y enfermedades relacionadas", dijo Twomey.
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Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Columbia . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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