Trabajando con células y tejidos de ratones, moscas y humanos, los investigadores de Johns Hopkins informan nuevas pruebas de que las interrupciones en el movimiento de los materiales celulares dentro y fuera del centro de control de una célula, el núcleo, parecen ser una causa directa de las células cerebrales.muerte en la enfermedad de Huntington, un trastorno neurodegenerativo hereditario del adulto.
Además, sugieren, los experimentos de laboratorio con medicamentos diseñados para eliminar estos "atascos de tráfico" celulares restauraron el transporte normal dentro y fuera del núcleo y salvaron las células.
En el artículo destacado publicado en línea el 5 de abril de neurona , los investigadores también concluyen que los tratamientos potenciales dirigidos a las interrupciones del transporte que identificaron en las neuronas de la enfermedad de Huntington también pueden funcionar para otras enfermedades neurodegenerativas, como la ELA y las formas de demencia.
La enfermedad de Huntington es una afección hereditaria fatal relativamente rara que mata gradualmente las células nerviosas sanas del cerebro, lo que lleva a la pérdida del lenguaje, la capacidad de pensar y razonar, la memoria, la coordinación y el movimiento. Su curso y efectos se describen a menudo como enfermedad de Alzheimer,La enfermedad de Parkinson y la ELA se unieron, lo que convirtió a la enfermedad de Huntington en un importante foco de investigación científica.
"Estamos tratando de llegar al corazón del mecanismo detrás de las enfermedades neurodegenerativas y con esta investigación creemos que hemos encontrado uno que parece estar comúnmente alterado en muchas de ellas, lo que sugiere que medicamentos similares pueden funcionar para algunos o todos losestos trastornos ", dice Jeffrey Rothstein, MD, Ph.D., profesor de neurología y neurociencia, y director del Brain Science Institute y el Robert Packard Center for ALS Research de la Johns Hopkins University School of Medicine.
En 2015, el equipo de Rothstein descubrió cómo una mutación en un gen, implicada en el 40 por ciento de los casos de ELA heredados y en el 25 por ciento de los casos de demencia frontotemporal heredada, enciende el transporte dentro y fuera del núcleo de las neuronas, lo que finalmente cierra elcelular hacia abajo y conduciendo a su muerte. El gen mutante produce moléculas de ARN que se adhieren a una proteína de transporte, RanGAP1. RanGAP1 a su vez ayuda a mover moléculas a través de los poros nucleares que sirven como pasajes en el núcleo, permitiendo que las proteínas y el material genético fluyan hacia adentro y hacia afueraJonathan Grima, actualmente un estudiante graduado de cuarto año en neurociencia en el laboratorio de Rothstein, se enteró de que esta misma mutación es también la causa más común de otro trastorno en el que los pacientes tienen síntomas similares a los de Huntington sin tener la mutación causante de la enfermedad de Huntington.se dio cuenta de que otros investigadores habían demostrado previamente que las mutaciones en la proteína de poro nuclear NUP62 causaban una patología similar a la enfermedad de Huntington.A partir de la investigación de otros, Grima asumió la tarea de investigar si los problemas con el transporte nuclear y los poros nucleares también ocurrían en las neuronas con la enfermedad de Huntington.
La enfermedad de Huntington es causada por una mutación en la proteína Huntingtin, lo que resulta en demasiadas repeticiones del aminoácido glutamina en la secuencia de la proteína, lo que hace que la proteína se vuelva pegajosa y grumosa.
Grima usó dos modelos de ratón de la enfermedad de Huntington: uno con una versión humana de la proteína Huntingtin mutante y otro con una forma agresiva de la enfermedad que contiene solo la primera porción de la proteína Huntingtin de ratón. Mediante el uso de anticuerpos con marcadores brillantes que se unena proteínas específicas y al observar las neuronas bajo el microscopio, Grima vio que la proteína Huntingtin mutante se aglutinaba en la misma ubicación de la célula que los grupos anormales de RanGAP1, la proteína de transporte nuclear. También se aglutinaba en el mismo lugar que los grupos anormales deproteínas de poros nucleares NUP88 y NUP62. "Este hallazgo fue bastante tentador dado que otros investigadores demostraron que las mutaciones en la proteína NUP62 causan una forma infantil de la enfermedad de Huntington llamada necrosis estriatal bilateral infantil", dice Grima.
Grima también observó este mismo agrupamiento de proteína Huntingtina con RanGAP1 y proteínas de poro nuclear en el lugar equivocado de la célula en tejido cerebral y células cerebrales cultivadas derivadas de pacientes fallecidos con enfermedad de Huntington.
Para explorar más a fondo el papel del transporte nuclear en la enfermedad de Huntington, Grima tomó neuronas de ratón cultivadas en laboratorio y usó interruptores químicos para a activar una copia sana adicional del gen RanGAP1 y una versión mutante de Huntingtin;b simplemente encienda el Huntingtin mutante;oc simplemente active una versión saludable de Huntingtin.
Luego midió la muerte celular y descubrió que las neuronas con la versión saludable de Huntingtin tenían alrededor del 17 por ciento de las neuronas mueren. Las neuronas con solo la versión mutante de Huntingtin tenían más probabilidades de morir, con aproximadamente el 33 por ciento de morir, pero enneuronas con Huntingtin mutante y RanGAP1, solo el 24 por ciento de las neuronas murieron.Los investigadores creen que parte del RanGAP1 extra saludable que introdujeron en las células enfermas no estaba unido al Huntingtin mutante y reanudó el transporte nuclear normal.
A continuación, Grima analizó la muerte celular en neuronas cultivadas con una forma sana o mutante de Huntingtin, o con una forma mutante de Huntingtin que se trató con pequeñas cantidades de un fármaco experimental llamado KPT-350, uno que previene una exportación nuclearproteína, Exportin-1, del transporte de proteínas y ARN fuera del núcleo. Las neuronas con la versión saludable de Huntingtin murieron alrededor del 18 por ciento, y las neuronas con la versión mutante de Huntingtin murieron alrededor del 38 por ciento. Aquellos tratados con laEl fármaco bloqueador de exportaciones había mejorado la supervivencia, con solo alrededor del 22 por ciento de las células mueren. El bloqueo de la exportación nuclear parecía evitar que las células murieran y contrarrestaba los defectos en las neuronas con Huntingtin mutante, dicen los investigadores.
"Nuestros estudios muestran que los componentes descompuestos de la maquinaria de transporte nuclear conducen a atascos de tráfico dentro de las neuronas cerebrales de información esencial y, finalmente, a la muerte de las células cerebrales", dice Grima. Creemos que el restablecimiento del transporte celular adecuado podría proporcionar unaobjetivo terapéutico para la enfermedad de Huntington y potencialmente otros trastornos neurodegenerativos ".
"Aunque el transporte nuclear interrumpido parece estar matando neuronas en múltiples enfermedades neurodegenerativas, estas enfermedades tienen propiedades y síntomas muy diferentes", advierte Rothstein. "Necesitamos trabajar más para descubrir por qué una enfermedad causa un cierto conjunto de síntomasy otra enfermedad provoca otras con respecto a lo que está pasando con el transporte nuclear ".
Según los investigadores, hay un promedio de 2000 poros nucleares por célula y cada poro nuclear individual consiste en múltiples copias de más de 30 proteínas diferentes que cumplen funciones diferentes. Puede ser que los poros nucleares en las neuronas y otros tipos deLas células del cerebro como la glía están formadas por diferentes combinaciones de estas proteínas, algunas de las cuales pueden ser más o menos críticas en diversas enfermedades neurodegenerativas.
Grima está trabajando actualmente para responder a esta pregunta utilizando un nuevo modelo de ratón desarrollado en Johns Hopkins que le permitirá aislar estas proteínas de poros nucleares de diferentes tipos de células en el cerebro del ratón para identificar si estos componentes de poros nucleares son de hecho diferentes segúntipos de células cerebrales y ubicaciones cerebrales.
"Esperamos sinceramente que nuestros nuevos hallazgos puedan ayudarnos a acercarnos un paso más al tratamiento de este y otros trastornos neurodegenerativos potencialmente horribles", dice Grima.
Según la Huntington's Society of America, alrededor de 30,000 personas en los Estados Unidos tienen síntomas de Huntington y 200,000 personas corren el riesgo de heredar la enfermedad de uno de sus padres.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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