Los investigadores de la Facultad de Medicina de Harvard han mapeado los socios de interacción para proteínas codificadas por más de 5,800 genes, que representan más de una cuarta parte del genoma humano, según un nuevo estudio publicado en línea en Naturaleza el 17 de mayo
La red, denominada BioPlex 2.0, identifica más de 56,000 interacciones únicas de proteína a proteína, 87 por ciento de ellas desconocidas anteriormente, la red más grande hasta la fecha.
BioPlex revela comunidades proteicas asociadas con procesos celulares fundamentales y enfermedades como la hipertensión y el cáncer, y destaca nuevas oportunidades para los esfuerzos por comprender la biología y las enfermedades humanas.
El trabajo se realizó en colaboración con Biogen, que también proporcionó fondos parciales para el estudio.
"Un gen no es solo una secuencia de un fragmento de ADN. Un gen también es la proteína que codifica, y nunca comprenderemos el genoma hasta que comprendamos el proteoma", dijo el coautor principal Wade Harper, el Berty Natalie Vallee, profesora de Patología Molecular y presidenta del Departamento de Biología Celular de la Facultad de Medicina de Harvard. "BioPlex proporciona un marco con la profundidad y amplitud de datos necesarios para abordar este desafío".
"Este proyecto es un atlas de interacciones de proteínas humanas, que abarca casi todos los aspectos de la biología", dijo el coautor principal Steven Gygi, profesor de biología celular y director del Centro Thermo Fisher de Proteómica Multiplexada en la Facultad de Medicina de Harvard ".crea una red social para cada proteína y nos permite ver no solo cómo interactúan las proteínas, sino también posibles roles funcionales para proteínas previamente desconocidas ".
cebo y presa
De los aproximadamente 20,000 genes codificadores de proteínas en el genoma humano, los científicos han estudiado solo una fracción en detalle. Para trabajar hacia una descripción de todo el elenco de proteínas en una célula y las interacciones entre ellas, conocidas como el proteoma yinteractome, respectivamente: un equipo dirigido por Harper y Gygi desarrolló BioPlex, un enfoque de alto rendimiento para la identificación de la interacción de proteínas.
BioPlex utiliza la llamada purificación por afinidad, en la que una proteína de "cebo" etiquetada se expresa en células humanas en el laboratorio. La proteína de cebo se une con sus compañeros de interacción, o proteínas "presas", que luego se extraen delcelular y analizado mediante espectrometría de masas, una técnica que identifica y cuantifica proteínas en función de sus firmas moleculares únicas. En 2015, un esfuerzo inicial BioPlex 1.0 utilizó aproximadamente 2.600 proteínas de cebo diferentes, extraídas de la base de datos Human ORFeome, para identificar casi 24,000 proteínasinteracciones
En el estudio actual, el equipo amplió la red para incluir un total de 5,891 proteínas de cebo, que revelaron 56,553 interacciones que involucran 10,961 proteínas diferentes. Se estima que el 87 por ciento de estas interacciones no han sido reportadas previamente.
Culpa por asociación
al mapear estas interacciones, BioPlex 2.0 identifica grupos de proteínas relacionadas funcionalmente, que tienden a agruparse en comunidades estrechamente interconectadas. Tales análisis de "culpa por asociación" sugirieron posibles roles para proteínas previamente desconocidas, ya que estas comunidades a menudo combinan proteínas con ambasfunciones conocidas y desconocidas.
El equipo mapeó numerosos grupos de proteínas asociados con procesos celulares básicos, como la transcripción de ADN y la producción de energía, y una variedad de enfermedades humanas. El cáncer colorrectal, por ejemplo, parece estar vinculado a redes de proteínas que juegan un papel en el crecimiento celular anormal, mientras que la hipertensión está vinculada a redes de proteínas para canales iónicos, factores de transcripción y enzimas metabólicas.
"Con la red actualizada, podemos hacer predicciones más fuertes porque tenemos una imagen más completa de las interacciones dentro de una célula", dijo el primer autor Edward Huttlin, instructor de biología celular en la Facultad de Medicina de Harvard. "Podemos elegir patrones estadísticosen los datos que podrían sugerir la susceptibilidad a la enfermedad para ciertas proteínas u otras que podrían sugerir propiedades de función o localización. Hace que una porción significativa del proteoma humano sea accesible para el estudio ".
punto de lanzamiento
Toda la red BioPlex y los datos que la acompañan están disponibles públicamente, lo que respalda tanto los estudios a gran escala de la interacción de proteínas como los estudios específicos de la función de proteínas específicas.
Aunque la red sirve como la mayor colección de datos recopilados hasta la fecha, los autores advierten que sigue siendo un modelo incompleto. La tubería actual expresa proteínas de cebo en un solo tipo de célula células de riñón embrionario humano cultivadas bajo un conjunto de condiciones,por ejemplo, y pueden ocurrir interacciones distintas en diferentes tipos de células o microambientes.
A medida que la red aumenta de tamaño y se usan más proteínas humanas como cebos, los científicos pueden juzgar mejor la precisión de cada interacción de proteínas individual al considerar su contexto en la red más grande. Aislar el mismo complejo de proteínas varias veces, cada vez usando un método diferentemiembro como cebo, puede proporcionar múltiples observaciones experimentales independientes para confirmar la pertenencia de cada proteína. Además, al usar proteínas de presa como cebo, se pueden observar muchas interacciones de proteínas en la dirección opuesta también. Ambos escenarios reducen en gran medida la probabilidad de que interacciones particularesfueron identificados por casualidad. El equipo continúa agregando a BioPlex, con un objetivo de alrededor de 10,000 proteínas de cebo, que cubrirían la mitad del genoma humano y aumentarían aún más el poder predictivo de la red.
"Ciertamente no estamos viendo todas las interacciones, pero es un punto de partida. Creemos que es importante continuar construyendo este mapa, para ver cuánto se reproduce en otros tipos de células en diferentes condiciones, para ver si"Las interacciones son similares o dinámicas", dijo Gygi. "Porque si está interesado en el cáncer o las enfermedades neurodegenerativas, el desarrollo básico o la aptitud evolutiva, puede hacer nuevas hipótesis y aprender algo de esta red".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Escuela de Medicina de Harvard . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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