Las proteínas mal plegadas son los culpables de la esclerosis lateral amiotrófica ELA, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y otros trastornos cerebrales neurodegenerativos. Estas proteínas distorsionadas no pueden realizar sus funciones normales y causan problemas devastadores para las neuronas.
Actualmente, no hay forma de desenredar la masa anudada de estas proteínas para tratar la enfermedad.
James Shorter, PhD, profesor asociado de Bioquímica y Biofísica en la Perelman School of Medicine adquirió una vista de alta resolución de la estructura de Hsp104 proteína de choque térmico 104, una nanomaquina de proteína de levadura natural con seis subunidades.en la Universidad de Pensilvania y sus colegas en la Universidad de Michigan. El laboratorio Shorter ha estado trabajando en Hsp104 durante casi una década como una forma de desmantelar grupos de proteínas dañinas en la enfermedad. El equipo describió sus hallazgos en ciencia esta semana
Shorter se asoció con colegas en Michigan que utilizan tecnología de vanguardia cryo-EM para proporcionar la imagen más clara hasta la fecha de Hsp104 en acción. El equipo de Penn proporcionó las proteínas Hsp104 altamente purificadas para el estudio.
"Esta excelente colaboración ha producido la imagen de más alta resolución de Hsp104 atrapada en el acto de procesar una proteína", dijo Shorter. "Ahora podemos ver las partes móviles del complejo Hsp104 y cómo podríamos ajustarlo para atacar de manera óptima la enfermedad neurodegenerativaproteínas "
Hsp104 extrae proteínas que "procesa" a través de un canal central, pero los científicos no habían visto esto en alta resolución antes de este estudio ". Con esta vista más enfocada, podemos ver partes de su estructura que queremos diseñarpara hacer mejores terapias en el objetivo para enfermedades neurodegenerativas ", dijo JiaBei Lin, PhD, coautora y becaria postdoctoral en el laboratorio Shorter.
Normalmente, Hsp104 es una enzima "desagregada", que disuelve las proteínas previamente agregadas y las ayuda a adquirir la forma correcta. Aunque Hsp104 se encuentra en la mayoría de los organismos del planeta, no tiene un análogo en humanos o animales. Shorter preguntó si podríase introdujo como un medicamento para desmantelar los grupos de proteínas que caracterizan algunas enfermedades. En estudios anteriores, el laboratorio de Shorter estableció que la versión natural de Hsp104 es activa contra proteínas neurodegenerativas como la alfa-sinucleína.
Hsp104 extrae un polipéptido a la vez de las marañas de fibrillas de proteínas. Las seis subunidades del complejo Hsp104 hidrolizan ATP a medida que sube por la cadena de polipéptidos, que finalmente se extrae del agregado. Una vez liberado, el polipéptido puede replegarseo ser degradado.
El equipo ya ha realizado algunos ajustes a Hsp104 al mutar residuos específicos para mejorar su actividad. Trabajando para romper los grupos de enfermedades TDP-43, FUS y alfa-sinucleína, el Hsp104 reprogramado separa mejor estas proteínas.
"Parece tirar de sustratos paso a paso, como un trinquete", dijo el autor principal del estudio Daniel Southworth, PhD, profesor asistente en el Instituto de Ciencias de la Vida de la Universidad de Michigan. "Podemos ver cómo las proteínas en la máquina se reorganizan entre diferentesdeclara agarrar el siguiente sitio en el sustrato "
"El estudio nos ayuda a comprender cómo las células pueden separar los agregados de proteínas tóxicas para restaurar la función de las proteínas", dijo Shorter. "Finalmente, tener una imagen clara de esta notable nanomáquina potenciará nuestros diseños para versiones terapéuticas que funcionan en humanos".
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Materiales proporcionados por Facultad de medicina de la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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