La proteína detrás del síndrome de X frágil actúa como un conductor genético, orquestando una sinfonía de genes que ayudan a dar forma a la estructura tridimensional del ADN.
La proteína de retraso mental X frágil, o FMRP, supervisa un conjunto de genes que alteran la forma en que se empaqueta el ADN, informan los investigadores el 7 de septiembre de 2017 en la revista celda . Este es un nuevo papel importante para FMRP y, en última instancia, puede revelar nuevas formas de contrarrestar el X frágil. En el síndrome, un trastorno hereditario marcado por retrasos en el desarrollo, discapacidad intelectual y, a veces, autismo, FMRP no está disponible parahacer el trabajo del supervisor.
El líder del estudio, Robert Darnell, investigador del Instituto Médico Howard Hughes HHMI en la Universidad Rockefeller, califica los hallazgos como "un paso emocionante hacia un tipo diferente de enfoque de tratamiento", pero advierte que los resultados, de estudios en ratones, son preclínicos.
Los científicos han estudiado la FMRP durante décadas, pero no está del todo claro cómo su ausencia conduce al síndrome de X frágil. Estudios anteriores de Darnell y otros demostraron que la FMRP gestiona la producción de una gran cantidad de proteínas que se encuentran en las conexiones de las células nerviosas llamadas sinapsis.Durante años, los científicos pensaron que la manipulación de estas proteínas sinápticas podría aliviar algunas de las anomalías causadas por la ausencia de FMRP. Es un enfoque prometedor, dice Darnell, pero "aún no ha dado frutos".
En cambio, él y sus colegas se centraron en un papel diferente para FMRP: regular la síntesis de proteínas que alteran el empaquetamiento del ADN. El trabajo anterior de su equipo había insinuado que FMRP controla un grupo de proteínas llamadas reguladores epigenéticos. Estas proteínas ayudan a enrollar las hebras de ADNen estructuras complejas llamadas cromatina. El empaquetamiento más flexible permite que los genes se vuelvan más activos, mientras que el empaquetamiento más estricto mantiene los genes en silencio. De esta manera, las proteínas que dan forma a la cromatina pueden controlar el comportamiento de los genes
Pero nadie sabía cuán importante era el papel de FMRP en este proceso. Ahora, el equipo de Darnell informa que FMRP se encuentra en la parte superior de una planta de fabricación de proteínas, en realidad supervisa la producción de proteínas que controlan los genes. FMRP es como un director ejecutivosupervisando un vasto equipo de vicepresidentes, dice Darnell. Y cuando el director ejecutivo desaparece, los vicepresidentes se vuelven locos.
Uno de esos VP es una proteína llamada Brd4, que ajusta la actividad de otros genes. Cuando los investigadores diseñaron ratones para que carecieran de FMRP, Brd4 era libre de simular los niveles de actividad de los genes. Los científicos ya tienen un fármaco que puede frenar las acciones de Brd4:una pequeña molécula llamada JQ1 que evita que Brd4 se una a la cromatina. Cuando los investigadores trataron ratones con JQ1, muchos de los niveles anormales de actividad de los genes diana de Brd4 volvieron a la normalidad.
También se observaron mejoras en el cerebro, descubrieron Darnell, la autora principal Erica Korb y sus colegas. Después del tratamiento con JQ1, las células nerviosas de ratón que carecían de FMRP arrojan el exceso de espinas dendríticas, estructuras neurales que reciben señales de otras células nerviosas. Las espinas adicionales que brotan de las células nerviosas es una característica bien conocida de X frágil.
Algunos aspectos del comportamiento del ratón también mejoraron. En un ensayo para medir el comportamiento repetitivo, los investigadores contaron cuántos ratones de canicas enterraron en su ropa de cama durante un período de 15 minutos. Los ratones sin FMRP enterraron canicas obsesivamente, aproximadamente el doble de canicas queratones normales. Pero una semana de tratamiento con JQ1 revirtió este comportamiento inusual.
Los ratones sin FMRP también exhiben comportamientos sociales anormales. Los ratones normales pasan aproximadamente el mismo tiempo explorando otro ratón y un juguete de plástico colocado en su jaula; los ratones que carecen de FMRP pasan más tiempo olfateando alrededor del otro ratón. Después del tratamiento con JQ1, los ratones FMRP cambiaronsu curiosidad hacia el juguete.
Los resultados sugieren que algunos aspectos del síndrome de X frágil podrían mejorarse ajustando los objetivos de formación de cromatina de FMRP. Este enfoque tampoco se limita al síndrome de X frágil, dice Darnell. Señala que la mitad de los niños con el síndromeTambién muestran algunas características del autismo. Muchos de los genes que se comportaban de manera diferente en las personas con X frágil también parecen ser anormales en los casos de autismo, encontraron los investigadores.
El vínculo con el autismo sugiere que una terapia que restablece el comportamiento de los genes en el síndrome de X frágil también puede aliviar otros trastornos del desarrollo. "Existe una conexión notable entre el síndrome de X frágil y el autismo", dice Darnell. Él y sus colegas pretenden aclarar cómoestos diversos objetivos interactúan, y cómo podrían corregirse cuando se desvían del curso.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Médico Howard Hughes . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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