Tomó ocho largos años de investigación, pero ahora un equipo internacional dirigido por neurocientíficos de la Université de Montréal ha descubierto un mecanismo molecular básico que ayuda a comprender mejor cómo funciona la enfermedad de Lou Gehrig, o esclerosis lateral amiotrófica ELA.
Y esa ciencia básica podría llevar algún día a una nueva terapia para la enfermedad debilitante, que paraliza a las personas al eliminar la capacidad del cerebro para comunicarse con sus músculos, lo que eventualmente conduce a la parálisis y la muerte prematura.
"Es una historia de investigación fundamental sobre lo que sucede normalmente en las células del cuerpo y los cambios en el contexto de la ELA", dijo Jade-Emmanuelle Deshaies, investigadora asociada en neurociencias en el Centro de Investigación del Hospital de la UdeM CRCHUM y autora principaldel estudio conjunto Canadá-Israel, publicado hoy en línea en la revista cerebro .
"Si bien estudios como este no dan lugar inmediatamente a nuevos tratamientos para las personas que viven con ELA, sí profundizan nuestra comprensión de la enfermedad. La ELA es muy complicada; muchas funciones celulares están mal reguladas. Este tipo de trabajo proporciona importantesinformación para futuros objetivos farmacológicos y el desarrollo de biomarcadores destinados a detectar la enfermedad más rápidamente y seguir su progresión ".
La investigación comenzó hace ocho años cuando Deshaies y su supervisora, la profesora asociada de neurociencias Christine Vande Velde, comenzaron a investigar qué sucede con varias moléculas cuando el TDP-43, una proteína que se une a los 'mensajeros' en la célula conocidos colectivamente como ARN yque es fundamental para la patología de la ELA, se elimina del núcleo.
"Nuestro enfoque específico estaba en otros tipos de proteínas de unión de ARN que podrían ser actores interesantes en la enfermedad", recordó Deshaies. "Uno de ellos, hnRNP A1, llamó nuestra atención. En particular porque había una segunda forma que rara vez semencionado en la literatura. "
Pero primero, un poco de ciencia básica.
En biología molecular, los genes codifican el ARN y el ARN luego se traduce en proteínas, los caballos de batalla de las células. Hay muchas versiones diferentes de ARN, cada una codifica muchas versiones diferentes de una proteína. TDP-43, por ejemplo, se une al ARN ypuede cambiar la forma en que se empalma, en una secuencia de ABCD, por ejemplo, o de ABCEFG, un proceso llamado empalme alternativo. Otra proteína de unión de ARN es hnRNP A1, y se empalma en dos variantes, ambas reguladas por TDP-43.
¿Por qué es esto importante para comprender la ELA? Porque se sabe que el TDP-43 es un componente importante de sustancias no vivas en la célula llamadas inclusiones citoplasmáticas, que se observan en el 97 por ciento de los casos de ELA.
"Los datos que tenemos muestran que cuando TDP-43 no está allí en absoluto, o simplemente está ausente del núcleo, puede cambiar el patrón de empalme de hnRNP A1", dijo Vande Velde. "El panorama general es que hayes un espectro mucho más amplio de mala regulación del metabolismo del ARN de lo que se pensaba anteriormente. Y con eso, obtenemos una mayor comprensión de lo que va mal y, dado este nuevo conocimiento, podemos desarrollar potencialmente una terapia que se dirija a este mecanismo ".
Un desarrollo paralelo es la investigación de otra enfermedad de la neurona motora, la atrofia muscular espinal AME. Los científicos saben que hnRNP A1 juega un papel en su progreso, controlando el empalme de un gen importante llamado SMN, la neurona motora de supervivencia. Vande Velde y suEl equipo aún no sabe si la nueva variante de empalme que descubrieron cambia los niveles o la función de SMN, pero apuntan a una nueva terapia farmacológica anunciada el año pasado para la AME que se dirige al empalme de SMN por hnRNP A1.
"El medicamento es nusinersen, que se vende comercialmente como Spinraza", explicó Vande Velde. "Cuando se lo administra a los bebés lo suficientemente temprano, puede reparar su atrofia muscular espinal. Los bebés que no podían darse la vuelta o caminar, ahora pueden. Los bebés que normalmente morirían dentro de los primeros dos o tres años de vida pueden alcanzar los hitos del desarrollo. Se informa que es una cura real para las formas más graves de la enfermedad ".
Desarrollado por científicos del Laboratorio Cold Spring Harbor y Ionis Pharmaceuticals, nusinersen es un desarrollo emocionante "porque hicieron el tipo de trabajo que hemos estado haciendo, que es comprender cómo se empalma un gen", dijo Vande Velde.que surgió de la comprensión de un mecanismo molecular que involucra empalmes alternativos.
"Tomó muchos años llegar a ese punto y, de manera similar, nuestro trabajo es solo el primer engranaje de la rueda", agregó. "Si realmente hay o no una influencia en la expresión o en el empalme de los muy importantesel gen SMN, u otros genes importantes para la supervivencia de las neuronas motoras, es algo que debemos evaluar ", dijo Vande Velde.
El trabajo de su laboratorio también es una historia de perseverancia. Como dijo Deshaies, "la ciencia rara vez es sencilla. A menudo toma un camino sinuoso antes de conducir a explicaciones y una verdadera comprensión de lo que observamos".
"Estamos estudiando un mecanismo que nunca antes se había informado", señaló Vande Velde. "Tuvimos algunos resultados contradictorios desde el principio, y tomó tiempo averiguar cuál era el papel del TDP-43 en todo esto."una empresa de equipo masivo", agregó, "con miembros del equipo de Israel en la Universidad Hebrea, Quebec en la UdeM y la Universidad de Sherbrooke y en otras partes de Canadá en la Universidad Occidental haciendo contribuciones clave".
Se realizan más investigaciones sobre ELA en Quebec que en cualquier otra provincia, y el estudio dirigido por la UdeM fue apoyado por subvenciones de NSERC y la ALS Society of Canada sin fines de lucro. De ahí la importancia de difundir las noticias, incluso sin una nueva terapiavisión.
"Creo que es un servicio importante comunicarles a los pacientes y sus familias los descubrimientos que se están haciendo con sus donaciones, como los que se dan a través del Ice Bucket Challenge", dijo Vande Velde. "Muchas familias están ansiosas por conocer los detalles molecularesde la enfermedad y cómo llegamos a conocerlos y comprender que este es un paso importante en el desarrollo de una terapia ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Montreal . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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