La tuberculosis resistente a los antibióticos es una amenaza para la salud pública. La tuberculosis y otras bacterias se vuelven resistentes a los antibióticos mediante la evolución de los cambios genéticos con el tiempo, lo que pueden hacer con bastante rapidez porque los ciclos de vida bacterianos son cortos. De hecho, solo se necesita una mutación genética paraotorgan resistencia a la tuberculosis a la isoniazida, uno de los antibióticos de primera línea.
Intrigados de que un cambio tan pequeño dé como resultado un resultado tan importante, los investigadores dirigidos por Karen Dobos en la Universidad Estatal de Colorado llevaron a cabo un estudio para determinar qué otros efectos podrían resultar de ese mismo cambio genético. Si pudieran descubrir cambios que hacen que los antibióticos sean resistentesTB vulnerable de otras maneras, razonó el equipo de Dobos, ellos u otros podrían algún día atacar esas debilidades.
Los resultados del equipo, incluida nueva información sobre un posible punto débil de la tuberculosis, se publicaron recientemente en la revista Proteómica molecular y celular .
Para entender por qué el equipo de Dobos hizo lo que hizo, debe tener en cuenta que la tuberculosis, a medida que avanza la infección, evoluciona constantemente. Un antibiótico que derrota a la tuberculosis al principio puede perder su eficacia.
También debe saber que el antibiótico isoniazida depende de una proteína producida por la TB para extinguir la TB. Es decir, el cambio genético que hace que la TB sea resistente a la isoniazida en realidad dificulta la producción de esa proteína clave de la TB. Si la proteína, llamada KatG,no está allí o está allí, pero está en mal estado, la infección puede continuar sin ser obstaculizada por el antibiótico.
Primero, Dobos y sus colegas obtuvieron una muestra de la cepa de tuberculosis de un paciente en dos momentos diferentes: antes de comenzar con isoniazida y después de que el antibiótico dejara de funcionar. Con esas dos muestras en la mano, los investigadores examinaron las diferencias proteómicas y metabólicas en las cepas.quería averiguar cómo la pérdida de KatG, que había hecho la segunda muestra, afectó otros aspectos de la célula bacteriana.
Los investigadores también examinaron cepas de tuberculosis, tanto sensibles como resistentes al antibiótico, que se habían desarrollado en otro laboratorio en un modelo de infección de ratón. "Nuestra expectativa era que el mutante generado en el laboratorio y el mutante clínico serían relativamente iguales,"dijo Dobos." La secuenciación del genoma completo no nos mostró nada sustancialmente diferente ".
Pero aunque las bacterias tanto del paciente como del ratón tenían cambios similares en KatG y ningún cambio en otros genes que se sabe que se relacionan con la virulencia o la resistencia a los medicamentos, la virulencia de las cepas resultó ser profundamente diferente. La cepa del paciente resistente fuemucho menos mortal que su cepa parental, pero la cepa de ratón resistente no era tan diferente de su parental en términos de virulencia.
Dobos llama a este hallazgo "un poco negativo", porque significa que el mismo cambio genético no afectará a las bacterias de la misma manera siempre.
Aun así, las bacterias compartieron algunos cambios que se suman al cuerpo de conocimiento de los investigadores sobre la tuberculosis. Por ejemplo, ambas cepas que obtuvieron resistencia a la isoniazida pasaron de depender de la glucosa a depender de los ácidos grasos para obtener energía. La vía del metabolismo de los ácidos grasosya está siendo investigado como objetivo farmacológico por otros grupos.
Esa vía es una fuerte candidata para dirigirse a pacientes con infecciones resistentes a la isoniazida, explicó Dobos, "porque es exclusiva de las bacterias y además es exclusiva de las micobacterias". En otras palabras, los humanos carecen de la vía, por lo que apuntar a ella ganó 't desactivarlo en pacientes, reduciendo la probabilidad de efectos secundarios.
Dobos dijo que espera que un medicamento dirigido a esa vía de la tuberculosis "sea bien tolerado y reduzca algunos de los terribles problemas que enfrentan las personas que necesitan terapia con múltiples medicamentos".
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Materiales proporcionados por Sociedad Americana de Bioquímica y Biología Molecular . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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