Una nueva investigación de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh y el Centro Oncológico UPMC Hillman arroja luz sobre cómo los tumores utilizan los reguladores de la inmunidad del cuerpo para su propio beneficio. Publicado hoy en Inmunología de la naturaleza , los hallazgos podrían usarse para desarrollar la próxima generación de terapias inmunes para combatir varios tipos de cáncer.
"Si bien los medicamentos de inmunoterapia contra el cáncer que bloquean las moléculas inhibidoras de la superficie celular como PD1 han revolucionado la atención del cáncer, solo alrededor del 20 por ciento de los pacientes eliminan sus tumores", dijo el autor principal Dario Vignali, Ph.D., que ocupa la Cátedra Frank Dixon en CáncerInmunología, y es profesor y vicepresidente de inmunología en la Facultad de Medicina de Pitt. "Nuestros hallazgos revelaron un mecanismo biológico previamente desconocido que revela nuevos enfoques terapéuticos para promover la inmunidad antitumoral".
Vignali y su equipo se centraron en un grupo de células inmunitarias llamadas células T reguladoras Tregs, que ayudan a mantener un delicado equilibrio en el sistema inmunológico. Lo hacen reprimiendo las respuestas inmunitarias, manteniendo el sistema lo suficientemente sensible como para detectar amenazas,pero no tan sensibles como para provocar autoinmunidad, que atacan las células normales. Para lograr este control, las Treg liberan pequeñas proteínas llamadas citoquinas que pueden tener diferentes efectos en las células.
Investigaciones anteriores, incluidos los hallazgos del laboratorio de Vignali, habían demostrado que los tumores aprovechan inteligentemente las Treg dentro del microambiente del tumor para desactivar las células T asesinas y evadir las defensas inmunitarias del cuerpo.
En el estudio actual, los primeros autores Deepali Sawant, Ph.D., ex becario postdoctoral, e Hiroshi Yano, un estudiante graduado actual en el laboratorio de Vignali, junto con el resto del equipo, se propusieron tratar de arrojar luzsobre cómo Tregs desactivó las células T asesinas usando dos citocinas inhibidoras llamadas interleucina-10 IL-10 e interleucina-35 IL-35.
Su primer hallazgo, en tumores humanos y de ratón, fue que las poblaciones de Tregs podían producir IL-10 o IL-35 pero, sorprendentemente, no ambas al mismo tiempo. "Esto fue inesperado porque habíamos anticipado que las Tregs activadasutilizar todas las herramientas a su alcance para suprimir las respuestas inmunitarias. En su lugar, parece que tienen que elegir secretar solo una citocina inhibidora ", señaló Vignali, quien también es co-líder del Programa de Inmunología e Inmunoterapia del Cáncer en el Centro de Cáncer UPMC Hillman..
Luego, el equipo utilizó un modelo de cáncer de ratón para demostrar que para que los tumores suprimieran eficazmente el sistema inmunológico, necesitaban ambos tipos de células Treg: las que secretan IL-10 y las que secretan IL-35.
"Es como hacer un café con leche; necesitas tanto café como leche", explicó Vignali. "¡Sin ambos, no tendrás un café con leche!"
Investigando más, encontraron que las citocinas, actuando juntas, activaban una proteína llamada BLIMP1, que efectivamente inhabilitaba las células T asesinas haciéndolas expresar una gran variedad de moléculas inhibidoras de la superficie celular, como PD1, LAG3, TIM3 y TIGIT, quesuprime su capacidad para detectar y destruir células cancerosas.
Este hallazgo es importante, dice Vignali, porque muchos ensayos clínicos actuales se centran en inmunoterapias que bloquean solo una o dos de esas proteínas inhibidoras que, a su vez, activarían las células T asesinas. Pero el desarrollo de fármacos que bloqueen IL-10 o IL-35 podría tener un efecto mucho mayor al prevenir la expresión de muchas proteínas inhibidoras a la vez.
Los autores también señalan que, dado que los medicamentos dirigidos a Tregs ya se están probando en ensayos clínicos, encontrar los mecanismos precisos mediante los cuales funcionan podría proporcionar pistas para fabricar medicamentos más efectivos o ayudar a diseñar mejores combinaciones con inmunoterapias disponibles actualmente para mejorar el éxito del tratamiento.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Universidad de Pittsburgh . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :