Una pregunta urgente para los científicos del cáncer es por qué la inmunoterapia logra resultados dramáticos en algunos casos, pero no ayuda a la mayoría de los pacientes. Ahora, dos grupos de investigación del Instituto del Cáncer Dana-Farber han descubierto de forma independiente un mecanismo genético en las células cancerosas que influye en si resisteno responder a medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores de punto de control.
Los científicos dicen que los hallazgos revelan posibles nuevos objetivos farmacológicos y podrían ayudar a los esfuerzos para extender los beneficios del tratamiento de inmunoterapia a más pacientes y tipos adicionales de cáncer.
Los descubrimientos se detallan en dos artículos publicados por la revista ciencia .
Un informe, centrado en pacientes de ensayos clínicos con cáncer de riñón avanzado tratados con inhibidores de punto de control, es de científicos del Dana-Farber Cancer Institute y el Broad Institute of MIT y Harvard, dirigido por Eliezer Van Allen, MD, de Dana-Farber yThe Broad, y Toni Choueiri, MD, director del Centro Lank de Oncología Genitourinaria en Dana-Farber.
El segundo informe, identifica el mecanismo de resistencia a la inmunoterapia en las células de melanoma, es de un grupo dirigido por Kai Wucherpfennig, MD, PhD, director del Centro de Investigación de Inmunoterapia del Cáncer de Dana-Farber, y Shirley Liu, PhD, de Dana-Farber.
Los dos grupos convergieron en el descubrimiento de que la resistencia al bloqueo del punto de control inmunitario está críticamente controlada por los cambios en un grupo de proteínas que regulan cómo se empaqueta el ADN en las células. La colección de proteínas, llamada complejo de remodelación de la cromatina, se conoce como SWI /SNF; sus componentes están codificados por diferentes genes, entre ellos ARID2, PBRM1 y BRD7. El trabajo de SWI / SNF es abrir tramos de ADN herido para que la célula pueda leer sus planos y activar ciertos genes para producir proteínas.
Los investigadores dirigidos por Van Allen y Choueiri buscaron una explicación de por qué algunos pacientes con una forma de cáncer de riñón metastásico llamado cáncer de células renales de células claras ccRCC obtienen un beneficio clínico, a veces duradero, del tratamiento con inhibidores del punto de control inmunitario que bloqueanPD-1 punto de control, mientras que otros pacientes no.
La curiosidad de los científicos se despertó por el hecho de que el ccRCC difiere de otros tipos de cáncer que responden bien a la inmunoterapia, como el melanoma, el cáncer de pulmón de células no pequeñas y un tipo específico de cáncer colorrectal. Células de estos últimos tipos de cáncercontienen muchas mutaciones de ADN, que se cree que hacen "neoantígenos" distintivos que ayudan al sistema inmunitario del paciente a reconocer y atacar tumores, y hacen que el "microambiente" de las células cancerosas sea hospitalario para las células T que combaten los tumores. Por el contrario, las células de cáncer de riñón ccRCC contienenpocas mutaciones, sin embargo, algunos pacientes incluso con enfermedad metastásica avanzada responden bien a la inmunoterapia.
Para buscar otras características de los tumores ccRCC que influyen en la respuesta o resistencia de la inmunoterapia, los investigadores utilizaron la secuenciación del ADN del exoma completo para analizar muestras de tumores de 35 pacientes tratados en un ensayo clínico con el bloqueador de puntos de control nivolumab Opdivo. También analizaron muestrasde otro grupo de 63 pacientes con CCRCC metastásico tratados con medicamentos similares.
Cuando los datos se clasificaron y refinaron, los científicos descubrieron que los pacientes que se beneficiaron del tratamiento de inmunoterapia con una supervivencia más larga y una supervivencia libre de progresión fueron aquellos cuyos tumores carecían de un gen PRBM1 funcional. Alrededor del 41 por ciento de los pacientes con cáncer de riñón ccRCC tienenun gen PBRM1 que no funciona. Ese gen codifica una proteína llamada BAF 180, que es una subunidad del subtipo PBAF del complejo de remodelación de cromatina SWI / SNF.
La pérdida de la función del gen PBRM1 provocó que las células cancerosas tuvieran una mayor expresión de otros genes, incluida la vía del gen conocida como IL6 / JAK-STAT3, que están involucradas en la estimulación del sistema inmune.
Si bien el hallazgo aún no conduce directamente a una prueba de respuesta a la inmunoterapia, Choueiri dijo: "Tenemos la intención de observar estas alteraciones genómicas específicas en ensayos controlados aleatorios más grandes, y esperamos que algún día estos hallazgos sean el impulso paraensayos clínicos prospectivos basados en estas alteraciones "
En el segundo informe, los científicos dirigidos por Wucherpfennig abordaron el problema desde un ángulo diferente. Usaron la técnica de edición de genes CRISPR / Cas9 para filtrar los genomas de las células de melanoma en busca de cambios que hicieran que los tumores fueran resistentes a la muerte de la inmunodeficiencia Tcélulas, que son los principales actores en la respuesta del sistema inmune contra las infecciones y las células cancerosas. La búsqueda arrojó alrededor de 100 genes que parecían gobernar la resistencia de las células de melanoma a ser destruidas por las células T. Inactivar esos genes hizo que las células cancerosas fueran sensibles a las células T.El equipo de Wucherpfennig identificó el subtipo PBAF del complejo de remodelación de cromatina SWI / SNF, el mismo grupo de proteínas implicadas por el equipo de Van Allen y Choueiri en células de cáncer de riñón, como implicadas en la resistencia.a las células T inmunes.
Cuando el gen PBRM1 fue eliminado en experimentos, las células de melanoma se volvieron más sensibles al interferón gamma producido por las células T, y en respuesta produjeron moléculas de señalización que reclutaron más células T que combaten el tumor en el tumor. Los otros dos genes enEl complejo PBAF - ARID2 y BRD7 - también se encuentran mutados en algunos cánceres, según los investigadores, y esos cánceres, como el melanoma que carece de la función ARID2, también pueden responder mejor al bloqueo del punto de control.Los autores señalan que "representan objetivos para la inmunoterapia, porque la inactivación de las mutaciones sensibiliza las células tumorales al ataque mediado por células T." Agregar formas de alterar esas moléculas objetivo, agregarán, "será importante para extender el beneficio de la inmunoterapia a poblaciones de pacientes más grandes, incluyendocánceres que hasta ahora son refractarios a la inmunoterapia "
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Materiales proporcionados por Instituto del Cáncer Dana-Farber . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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