Los medicamentos de inmunoterapia conocidos como inhibidores del punto de control han revolucionado el tratamiento del cáncer: muchos pacientes con neoplasias malignas que hasta hace poco se considerarían intratables experimentan remisiones a largo plazo. Pero la mayoría de los pacientes no responden a estos medicamentos y funcionan mucho mejoren algunos tipos de cáncer que en otros, por razones que han confundido a los científicos. Ahora, los investigadores de la Universidad de California en San Francisco han identificado un fenómeno sorprendente que puede explicar por qué muchos tipos de cáncer no responden a estos medicamentos, y sugiere nuevas estrategias para liberar el sistema inmunitario contra las enfermedades..
"En el mejor de los casos, como el melanoma, solo del 20 al 30 por ciento de los pacientes responden a los inhibidores del punto de control inmunitario, mientras que en otros casos, como el cáncer de próstata, solo hay una tasa de respuesta de un solo dígito", dijo Robert Blelloch,MD, PhD, profesor de urología en la UCSF y autor principal del nuevo estudio, publicado el 4 de abril en Celda . "Eso significa que la mayoría de los pacientes no responden. Queríamos saber por qué".
En el tejido maligno, una proteína llamada PD-L1 funciona como una "capa de invisibilidad": al mostrar PD-L1 en sus superficies, las células cancerosas se protegen de los ataques del sistema inmune. Algunas de las inmunoterapias más exitosas funcionan al interferir conPD-L1 o con su receptor, PD-1, que reside en las células inmunes. Cuando se bloquea la interacción entre PD-L1 y PD-1, los tumores pierden su capacidad de esconderse del sistema inmune y se vuelven vulnerables a la inmunidad anticancerígenaataques
Una razón por la que algunos tumores pueden ser resistentes a estos tratamientos es que no producen PD-L1, lo que significa que no hay ningún lugar para que actúen los inhibidores de punto de control existentes, es decir, pueden evitar el sistema inmune utilizando otras proteínas de punto de control todavíaLos científicos han demostrado previamente que la proteína PD-L1 está presente en niveles bajos, o completamente ausente, en células tumorales de pacientes con cáncer de próstata, explicando potencialmente su resistencia a la terapia.
Pero en su nuevo documento, el grupo de Blelloch sugiere una respuesta muy diferente a este rompecabezas: descubrieron que PD-L1 está siendo producido en masa por estos tumores, pero en lugar de mostrar la proteína en su superficie, las células cancerosas exportan PD-L1en cargueros moleculares conocidos como exosomas. Estos exosomas empaquetados con PD-L1 brotan de las células cancerosas y viajan a través del sistema linfático o el torrente sanguíneo a los ganglios linfáticos, los sitios donde las células inmunes se activan para proteger el cuerpo. Allí, las proteínas PD-L1 actúancomo saboteadores moleculares itinerantes, desarmando remotamente las células inmunes y evitando que localicen tumores para montar una ofensiva contra el cáncer.
Entonces, en lugar de apagar la respuesta inmune en la superficie del tumor, la PD-L1 exosómica puede inhibir las células inmunes incluso antes de que lleguen allí. Y a diferencia de la PD-L1 que se encuentra en la superficie del tumor, la PD-L1 exosómica, por razones poco claras, esresistente a los inhibidores de punto de control existentes.
"El modelo estándar dice que PD-L1 actúa sobre las células inmunes que viajan al nicho del tumor, donde se encuentran con esta proteína inmunosupresora", dijo Blelloch. "Nuestros datos sugieren que esto no es cierto para muchos resistentes a la inmunoterapiatumores. Estos tumores evaden el sistema inmune mediante la entrega de PD-L1 exosomal a los ganglios linfáticos, donde inhiben la activación de las células inmunes de forma remota. Estos hallazgos representan una ruptura con el dogma ".
El grupo de Blelloch decidió explorar los exosomas cuando notaron algo extraño que sugería que el modelo estándar de presentación de PD-L1 era defectuoso. Al igual que los científicos anteriores, encontraron niveles bajos de proteína PD-L1 en cánceres resistentes. Pero cuando observaronEl ARN mensajero ARNm, el precursor molecular de todas las proteínas, observaron una discrepancia extraña: había demasiado ARNm de PD-L1 para la escasa cantidad de proteína PD-L1 que midieron en las células.
"Vimos la diferencia entre los niveles de ARNm y de proteínas y queríamos averiguar qué estaba sucediendo", dijo Blelloch. "Nuestros experimentos también mostraron que la proteína se estaba produciendo en algún momento y que no se estaba degradando".Fue entonces cuando observamos los exosomas y encontramos la PD-L1 que falta ".
Exosomal PD-L1 dificulta la respuesta inmune, promueve el crecimiento del cáncer
Para demostrar que el PD-L1 exosómico fue responsable de impartir invisibilidad inmunológica, los investigadores recurrieron a un modelo de cáncer de próstata de ratón que es resistente a los inhibidores de punto de control. Cuando trasplantaron estas células cancerosas en ratones sanos, los tumores brotaron rápidamente. Pero cuando los científicos utilizaronla herramienta de edición de genes CRISPR para eliminar dos genes necesarios para la producción de exosomas, las células cancerosas editadas no pudieron formar tumores en ratones genéticamente idénticos. Aunque tanto las células editadas como las no editadas producían PD-L1, solo aquellos que no podían crear exosomas eran visibles yvulnerable al sistema inmune cuando PD-L1 fue bloqueado.
"La importancia de este descubrimiento fue inmediatamente evidente", dijo el investigador postdoctoral Mauro Poggio, PhD, autor principal del nuevo estudio. "Actualmente en la clínica, no hay medicamentos disponibles que sean capaces de contrarrestar el poder destructivo de la EP exosómica".-L1, por lo que comprender la biología de la PD-L1 exosómica es el primer paso fundamental que podría conducir a nuevos enfoques terapéuticos para los pacientes ".
En un experimento complementario, las mismas células cancerosas editadas con CRISPR fueron trasplantadas en ratones sanos, seguidas inmediatamente por una serie de inyecciones de exosomas que portaban PD-L1. Incapaces de producir exosomas, las células cancerosas editadas con CRISPR deberían haber sido víctimas deel sistema inmune. En cambio, los exosomas inyectados pudieron neutralizar la respuesta inmune en nombre del cáncer, lo que permitió que las células cancerosas deficientes en exosomas formaran tumores.
Para descubrir cómo el PD-L1 exosómico estaba interfiriendo con el sistema inmune, los investigadores inspeccionaron los ganglios linfáticos de los ratones que recibieron células cancerosas editadas o no adulteradas con CRISPR. Los ratones que recibieron las células editadas mostraron una mayor proliferación de células inmunes y tuvieron mayorNúmero de células inmunes activadas en sus ganglios linfáticos, los centros de comando central del sistema inmunitario.
En un modelo de ratón separado, un cáncer colorrectal que solo responde parcialmente a la inmunoterapia, los investigadores identificaron dos grupos distintos de PD-L1: uno en la superficie de las células tumorales que es sensible a los inhibidores de PD-L1 y otro en los exosomaseso es resistente. Cuando trataron el cáncer con una terapia combinada que implicó la prevención de la formación de exosomas y la administración de inhibidores de PD-L1, los ratones sobrevivieron más tiempo que los tratados con cualquiera de los dos enfoques por sí solos.
"Estos datos de dos modelos de cáncer muy diferentes sugieren un enfoque terapéutico novedoso, en el que la supresión de la liberación de PD-L1 en exosomas, ya sea solo o en combinación con los inhibidores de los puntos de control actuales, podría superar la resistencia en una gran fracción de pacientes actualmente resistentes atratamiento con inhibidores de punto de control solo ", dijo Blelloch.
las células tumorales deficientes en exosomas pueden actuar como 'vacuna' contra la resistencia inmunitaria
En un sorprendente resultado del nuevo artículo, los investigadores descubrieron que podían usar células cancerosas deficientes en exosomas editadas por CRISPR para inducir una respuesta inmune anticancerígena que se dirigía a tumores que normalmente resisten el ataque inmune.
Los investigadores trasplantaron por primera vez células cancerosas editadas con CRISPR incapaces de producir exosomas en ratones normales y esperaron 90 días. Luego trasplantaron células cancerosas sin editar, y presumiblemente de evasión inmunológica, en los mismos ratones. Después de haber expuesto el sistema inmunitario alas células cancerosas editadas con CRISPR, deficientes en exosomas, las células no editadas ya no eran invisibles. En lugar de ignorar estas células, el sistema inmunitario montó una respuesta vigorosa que apuntó a estas células cancerosas que antes evadían inmunológicamente y evitó que proliferaran.
"El sistema inmunitario desarrolla una memoria antitumoral después de estar expuesto a células cancerosas que no pueden producir PD-L1 exosomal. Una vez que el sistema inmunitario ha desarrollado memoria, ya no es sensible a esta forma de PD-L1 y, por lo tanto,se dirige también a las células cancerosas productoras de PD-L1 exosómicas ", dijo Blelloch.
Otro resultado sorprendente se logró cuando las células cancerosas con deficiencia de exosoma, sin editar y editadas con CRISPR, se trasplantaron simultáneamente en lados opuestos del mismo ratón. Aunque se introdujeron al mismo tiempo, las células editadas con CRISPR demostraron ser dominantes.pudieron activar el sistema inmune, que luego lanzó un ataque que destruyó los tumores no editados, supuestamente inmunorresistentes que crecían en el otro lado.
Estos resultados sugieren que incluso la inhibición temporal de la liberación de PD-L1 en exosomas podría conducir a la supresión a largo plazo del crecimiento tumoral en todo el cuerpo. Además, insinúan la posibilidad de un nuevo tipo de inmunoterapia, una enque las células cancerosas de un paciente pueden ser editadas y reintroducidas para activar el sistema inmune y estimularlo a atacar cánceres inmunorresistentes. Suprimir la liberación de PD-L1 en exosomas o la introducción de la "vacuna de células tumorales" ideada por Blellochalgún día, el equipo puede ofrecer esperanza a los pacientes cuyos tumores no responden a las opciones de tratamiento actuales.
"Se necesita descubrir mucho más acerca de la función de PD-L1 en el cáncer", dijo Poggio. "Estamos rascando la superficie de lo que podría ser un nuevo mecanismo que, si está bloqueado, tiene el potencial de suprimir muchos tumores agresivos que noactualmente no responde al tratamiento "
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de California - San Francisco . Original escrito por Jason Alvarez. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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