Las versiones de un antibiótico llamado DON que se aisló por primera vez de bacterias del suelo hace más de 60 años han mostrado signos prometedores de prolongar la supervivencia en modelos de ratones de tumores cerebrales pediátricos especialmente letales marcados por la alta expresión de un gen que causa cáncer conocido como MYConcogén, según los resultados de dos estudios de investigadores del Johns Hopkins Kimmel Cancer Center.
Los subgrupos de tumores teratoides / rabdoides atípicos y meduloblastoma que expresan MYC, si bien son raros, son especialmente agresivos, y una minoría de pacientes sobrevive a su enfermedad, incluso con el uso de quimioterapia y radiación intensivas. Los malos resultados para los pacientes han traído urgencia, dicen los científicos, a la búsqueda de nuevas formas de tratar los cánceres junto con las terapias actuales como la cirugía, la quimioterapia y la radioterapia. Los nuevos hallazgos, dicen, sugieren que el metabolismo alterado de un aminoácido en estos tumores necesitaba producirproteínas y energía para la célula cancerosa podrían ser un objetivo productivo para los médicos.
Los tumores con alta expresión de MYC han aumentado el metabolismo del aminoácido clave glutamina, dicen los científicos. Al inhibir el metabolismo de la glutamina con DON o una versión llamada "profármaco" que se convierte en DON en el cerebro, los investigadores pudieronpara extender los tiempos de supervivencia en más del 30% en ratones trasplantados con estas células cancerosas humanas. El DON se aisló por primera vez en 1956 a partir de bacterias en el suelo que se encuentran en Perú, y su capacidad para bloquear la glutamina lo ha convertido durante mucho tiempo en un candidato para la terapia del cáncer, peronunca se probó sistemáticamente contra cánceres que expresan altos niveles de MYC.
Para los experimentos actuales, los científicos de Johns Hopkins administraron una inyección semanal de DON a ratones que tenían líneas celulares AT / RT con alto contenido de MYC y extendieron el tiempo medio de supervivencia de los animales de 21 a 36 días, y a 45 días cuando el DON estaba disponible.combinado con el fármaco de quimioterapia carboplatino. Los científicos realizaron experimentos metabólicos que demostraron que el DON impedía que la glutamina se convirtiera en glutatión, una de las principales sustancias desintoxicantes que usan las células cancerosas para frustrar la quimioterapia con carboplatino.eficaz.
En ratones con meduloblastoma que expresa MYC que fueron tratados dos veces por semana con JHU-083 por vía oral, una versión experimental de DON diseñada para metabolizarse mejor y ser menos tóxica en el cerebro y en desarrollo en Johns Hopkins Drug Discovery, la mediana de supervivencia aumentó de 21a 28 días en ratones inmunodeficientes y de 16 a 25 días en ratones inmunocompetentes.
Alterar el metabolismo anormal tiene como objetivo "un talón de Aquiles que dañaría las células cancerosas pero no dañaría las células normales en el cerebro o el cuerpo", dijo Eric Raabe, MD, Ph.D., profesor asociado de oncología en JohnsFacultad de Medicina de la Universidad de Hopkins, coautor de ambos artículos y autor principal del artículo sobre meduloblastoma publicado el 21 de julio en Oncología traslacional .
AT / RT, los tumores cerebrales malignos más comunes en la infancia, generalmente se tratan con quimioterapia y radiación intensivas. La mediana del tiempo de supervivencia es menos de un año después del diagnóstico. El meduloblastoma es el tumor cerebral maligno más común de la infancia y se tratacon extirpación quirúrgica del tumor, radiación y quimioterapia. El subgrupo MYC de meduloblastoma también conocido como "Grupo 3" tiene un resultado particularmente precario, con menos del 50% de los pacientes que sobreviven más de cinco años después del diagnóstico. De manera similar, elEl subgrupo MYC de AT / RT también se asocia con peores resultados. "Son los más malos de los malos jugadores", dice Jeffrey Rubens, MD, profesor asistente de oncología y pediatría en la Facultad de Medicina de la Universidad Johns Hopkins que dirigió el estudio sobreAT / RT y DON publicados el 12 de julio en Investigación clínica del cáncer . "Parecen ser más agresivos, más resistentes a la quimioterapia y conducen a peores tasas de supervivencia que otros subgrupos".
Sin embargo, es difícil apuntar directamente a MYC con un fármaco. Su sitio de unión a proteínas es "plano y sin rasgos", dice Rubens, "y es difícil diseñar una molécula pequeña que encaje en él. Estamos tratando de identificaruna droga que podemos usar para tratar a los niños relativamente pronto ".
Para buscar otras vulnerabilidades de los tumores impulsados por MYC, Rubens y sus colegas analizaron los perfiles metabólicos de las líneas celulares AT / RT que expresan MYC derivadas de pacientes, y descubrieron que las células dependían de un aumento de los niveles de metabolismo de la glutamina para su supervivencia.
Para inhibir esta vía metabólica en el cáncer, recurrieron al DON, no solo por sus características bien conocidas, sino también porque ya se probó su seguridad en un ensayo clínico de cáncer pediátrico de fase 1 en la década de 1980.
"Nuestra esperanza sería agregar algún día este medicamento a la terapia estándar para AT / RT para disminuir parte de la resistencia a la quimioterapia que vemos y ayudar a mejorar la supervivencia", dice Rubens.
Rubens dice que este enfoque metabólico también podría usarse para identificar tumores que son sensibles a la terapia con DON incluso antes de que se realice una biopsia del tumor. Una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética puede identificar picos de producción de glutamina y su subproducto metabólico glutamato en el tejido cerebral. Cuando la resonancia magnéticaLos escáneres muestran una alta proporción de glutamina a glutamato en los tumores, indican que el cáncer podría ser sensible al DON, dice. "Esto podría ser importante saber en pacientes que han recaído", dice Rubens, "donde es posible que no deseerealizar otra cirugía. "
en el Oncología traslacional estudio, Raabe y sus colegas usaron una dosis oral dos veces por semana de JHU-083, desarrollada por Barbara Slusher, Ph.D., directora de Johns Hopkins Drug Discovery, y colegas de Johns Hopkins, en ratones con meduloblastoma inducido por MYC.
"La razón fundamental para el desarrollo de los denominados 'profármacos' es maximizar la penetración cerebral del DON en el tumor cerebral y minimizar los efectos secundarios que se producirían al administrar DON periféricamente", como náuseas y niveles bajos de sangre blancarecuento de células, dice Raabe.
Raabe dice que probar JHU-083 en ratones con el sistema inmunológico intacto en el estudio fue significativo porque estos ratones se parecen más al entorno inmunológico en pacientes humanos. "Si podemos combinar JHU-083 u otros profármacos DON con otros fármacos, pensamostrabajar con meduloblastoma u otros medicamentos que identificamos a través del análisis metabólico, esperamos poder extender aún más la supervivencia de estos ratones ", dice Raabe.
De cara al futuro, los investigadores planean aprender más sobre el mejor momento para agregar DON a un régimen terapéutico y qué tan bien JHU-083 y otros profármacos de DON podrían combinarse con otros medicamentos utilizados para tratar los cánceres cerebrales pediátricos.
"La eficacia inicial que mostramos de los profármacos DON en estos tumores es alentadora", dice Raabe, "y nos lleva a creer que seremos capaces de mejorar aún más la supervivencia de los ratones de laboratorio con meduloblastoma MYC agresivo".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Medicina de Johns Hopkins . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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