Notch es uno de los genes mutados con mayor frecuencia en la leucemia linfocítica crónica CLL, la leucemia más común en adultos en los Estados Unidos. También a menudo está mutado en otros tumores comunes de células B, como el linfoma de células del manto. Sin embargo,el papel de Notch en estos cánceres ha sido incierto. Ahora, un esfuerzo de colaboración entre investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania y la Facultad de Medicina de Harvard proporciona nuevas ideas sobre cómo Notch impulsa el crecimiento de los cánceres de células B.los equipos informan sus hallazgos en Informes de celda .
Los investigadores descubrieron que en los tumores de células B, las versiones hiperactivas mutadas de la proteína Notch conducen directamente la expresión del gen Myc y muchos otros genes que participan en las vías de señalización de las células B. Myc es un gen crítico para controlar la proliferación y supervivencia celular,actividades que lleva a cabo mediante la regulación de la expresión de otros genes involucrados en el metabolismo celular.
Las vías de señalización de las células B son los objetivos actuales de varias terapias utilizadas para tratar las neoplasias malignas de células B como la CLL ". Una implicación traslacional importante de esta investigación es que esperamos que al combinar los inhibidores de Notch con medicamentos que se dirigen a la señalización de las células B podamostratar mejor estos cánceres de células B ", dijo el autor principal Warren Pear, MD, PhD, profesor de Patología y Medicina de Laboratorio en Penn Medicine." Aunque esto es cierto para muchos factores de transcripción, ha sido difícil desarrollar terapias dirigidas directamentela proteína Myc, un enfoque alternativo puede ser apuntar a las proteínas que regulan la expresión de Myc. "En particular, los inhibidores de Notch múltiples se encuentran en varias etapas de desarrollo clínico como posibles terapias contra el cáncer".
El mecanismo utilizado por Notch para regular Myc en las células B es distinto del mecanismo utilizado en otros tipos de células, como las células T, donde Notch también regula Myc. El equipo descubrió que Notch utiliza diferentes interruptores reguladores en el genoma, llamados potenciadores, en diferentes tipos de células. Esto plantea la cuestión de por qué la evolución seleccionaría para esta complejidad. Una razón puede ser que Myc necesita estar bajo un control muy estricto en cada célula. Por ejemplo, en el modelo de ratón de células T inducidas por NotchEn el caso de la leucemia, el grupo de Penn descubrió previamente que la diferencia entre inducir un tumor de células T o no es duplicar la transcripción de Myc por Notch. Como Notch parece utilizar maquinaria específica del tipo de célula para regular Myc, puede ser posible atacar a Notch-Ruta de señalización Myc de una manera que no interrumpe esta ruta en otros tipos de células.
Otro hallazgo sorprendente fue el vínculo directo entre Notch y los genes involucrados en otras vías de señalización de células B. Por ejemplo, Notch activa los genes involucrados en la señalización del receptor de células B, que es un objetivo farmacológico establecido en estos cánceres de células B. El desafío ahora serápara entender lo que esto podría significar para el tratamiento de pacientes con leucemias y linfomas de células B activadas por Notch. El equipo planea evaluar la sinergia entre los inhibidores de señalización de Notch y células B. Si encuentran una relación, el siguiente paso seríaestimular el interés en un ensayo clínico.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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