Los virus infecciosos vienen en muchas formas y tamaños y usan mecanismos de ataque ligeramente diferentes para enfermar a humanos y animales. Pero todos los virus tienen algo en común: solo pueden causar daño al replicarse dentro de las células de otro organismo: su anfitrión.
Este amplio y fundamental proceso de cómo los virus engañan a las células huésped para que hagan copias del virus ha cautivado a un equipo de científicos de la Universidad Estatal de Colorado durante varios años. Una colaboración entre los laboratorios del profesor Tim Stasevich de Monfort, en el Departamento de Bioquímica yBiología molecular, y el profesor asociado Brian Munsky, del Departamento de Ingeniería Química y Biológica, tiene la misión de comprender, en detalle visual y con precisión matemática, todos los aspectos de las estrategias de ataque viral, incluida la forma en que los virus invaden la maquinaria de producción de proteínas de la célula huésped.Su trabajo, apoyado por subvenciones del Instituto Nacional de Medicina General y la Fundación WM Keck, podría proporcionar información para predecir y luchar contra todo tipo de enfermedades virales.
Por primera vez, el equipo ha mostrado un mecanismo importante en este proceso de ataque al huésped, a nivel de molécula única en células vivas, y han reproducido estos comportamientos en modelos computacionales. Sus nuevos experimentos y modelos, publicados enNature Structural and Molecular Biology, revelan con un detalle sin precedentes cómo los virus inician la traducción del material genético en proteínas.
Secuestro del host
Dado que los virus no codifican su propia maquinaria de replicación, secuestran la de sus células huésped robando máquinas celulares llamadas ribosomas, que son esenciales para producir proteínas a partir del material genético que se encuentra en el ARN. Muchos genomas virales contienen estructuras especiales de ARN llamadas ribosomas internosSitios de entrada, o IRES, que capturan los ribosomas del huésped, lo que obliga a esos ribosomas a producir proteínas virales.
Los investigadores saben que cuando tiene lugar la traducción del ARN relacionado con IRES, el virus ha logrado apoderarse de los ribosomas del huésped. Los investigadores de CSU inventaron un biosensor que se ilumina en azul cuando se produce la traducción viral y en verde cuando se produce la traducción normal del huésped, encélulas vivas individuales. Este diseño les permite diferenciar entre los procesos normales del huésped y los procesos virales, en tiempo real.
El sensor combina los fragmentos de virus relevantes no todo el virus que interactúan con los ribosomas del huésped y los roban, junto con dos etiquetas de proteínas distintas que brillan en el momento en que se traduce el ARN. La primera autora y estudiante de posgrado, Amanda Koch, pasó más de un añodesarrollando el sensor, con el objetivo de observar la traducción del ARN de la proteína del huésped y la traducción del ARN relacionado con el virus, al mismo tiempo.
Luis Aguilera, un investigador postdoctoral del grupo Munsky, construyó un modelo computacional detallado para reproducir los videos de microscopía de fluorescencia de Koch. Al analizar los datos de Koch a través de la lente de docenas de hipótesis y millones de combinaciones posibles, Aguilera descubrió complejos mecanismos bioquímicos que los bioquímicosNo podía ver directamente. Sus modelos mostraron que tanto el ARN humano sano como el ARN viral fluctúan entre los estados que expresan proteínas de forma activa y los que son silenciosos.
estrés celular
Además de examinar la traducción viral en células normales, el biosensor de Koch permite a los investigadores visualizar los efectos de los diferentes tipos de estrés que sufren las células cuando son atacadas por un virus, y cómo, dónde y cuándo la traducción normal versus viral aumenta o disminuye.La integración de los datos microscópicos de Koch y los modelos computacionales de Aguilera revelaron que la relación entre la traducción normal y la mediada por IRES es en gran medida unilateral: en las células sanas, la traducción normal domina, pero en las células sometidas a estrés, domina la traducción IRES.
Los equipos de Stasevich y Munsky prevén que la combinación de sus sensores bioquímicos únicos y análisis computacionales detallados proporcionará herramientas poderosas para comprender, predecir y controlar cómo los medicamentos futuros podrían funcionar para inhibir la traducción viral sin afectar la traducción del anfitrión.
futuras aplicaciones COVID-19
A medida que los investigadores miran hacia el futuro, tienen la mirada puesta en COVID-19. Aunque el SARS-CoV-2 no contiene un IRES, según Koch "nuestro biosensor es modular y puede incorporar fácilmente piezas de SARS-CoV-2 para explorar cómo secuestra de forma única la maquinaria de replicación del host durante la infección ".
"Estamos demostrando, cada vez más, que podemos observar estas dinámicas matizadas de cómo los virus se escabullen de sus anfitriones para infectar muchas células y enfermarnos", dijo Koch.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad Estatal de Colorado . Original escrito por Anne Manning. Nota: el contenido puede editarse por estilo y longitud.
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