Un equipo internacional de investigadores dirigido por el Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland ha realizado por primera vez una caracterización a gran escala de variantes de sentido erróneo de 1330 genes asociados a enfermedades. Publicado en Actas de la Academia Nacional de Ciencias , el estudio identifica características asociadas con variantes patógenas y benignas que revelan los efectos de las mutaciones a nivel molecular.
"Nuestro estudio sirve como un recurso poderoso para la traducción de la genómica personal al diagnóstico personal y la medicina de precisión, y puede ayudar a la interpretación de variantes, informar experimentos y ayudar a acelerar el descubrimiento personalizado de fármacos", dijo Dennis Lal, PhD, personal asistente, Medicina Genómicay el autor principal del estudio. Los recientes esfuerzos de secuenciación de ADN a gran escala han detectado millones de variantes de sentido erróneo, donde los errores en el código de ADN cambian la composición de aminoácidos bloque de construcción molecular de una proteína de las proteínas. Algunas de estas variantes son patógenas,lo que significa que alteran la estructura y función de una proteína de una manera que conduce a la enfermedad, mientras que otras son benignas sin impacto en la salud. La gran mayoría, sin embargo, se consideran variantes de importancia incierta porque sus efectos siguen siendo desconocidos.
Si bien existen métodos para predecir la patogenicidad de las variantes, no aclaran por qué algunas variantes tienen más o menos probabilidades de causar una enfermedad que otras o establecen su impacto funcional. Además, las variantes patogénicas y benignas pueden coexistir en casi todos los genes asociados a enfermedadesComo tal, lograr una mejor comprensión de las diferencias mecánicas entre las variantes benignas y patógenas será un próximo paso crítico en el desarrollo de nuevas terapias para los trastornos genéticos.
Teniendo en cuenta que la función de una proteína está estrechamente relacionada con su estructura tridimensional, en este estudio el equipo de investigación identificó y comparó las características proteicas de los aminoácidos afectados por variantes patógenas frente a variantes benignas sin sentido. Características que se mutan con mayor frecuencia en variantes patógenas en comparacióna variantes benignas puntos calientes mutacionales 3D son probablemente cruciales para la aptitud de las proteínas y, por lo tanto, podrían ayudar a explicar los determinantes moleculares de la patogenicidad.
Observando 1330 genes asociados a enfermedades, los investigadores analizaron un conjunto de 40 características y encontraron que 18 estaban significativamente asociadas con variantes patogénicas, 14 estaban significativamente asociadas con variantes benignas y los ocho restantes no tenían asociación significativa con ningún tipo de variante.
"Al considerar la variación genética en el contexto de la organización tridimensional de las proteínas, presentamos por primera vez un atlas de propiedades moleculares de mutaciones patógenas que aborda las diferencias entre mutaciones benignas y patógenas", dijo Lal.estudio se centró en 1.330 genes asociados con tipos raros de trastornos genéticos, por lo que actualmente estamos ampliando nuestro proyecto para analizar más genes y trastornos más leves ". Los datos de este estudio incluidos los valores precalculados de P3DFiDAGS1330 y P3DFiProteinclass para cada posible intercambio de aminoácidos en proteínas codificadaspor 1.330 genes asociados a enfermedades, junto con la lista explícita de las características 3D del sitio alterado como fundamento del índice está disponible a través del servidor web dedicado MISCAST.
Sumaiya Iqbala, PhD, es la primera autora del estudio, que fue financiado por el Centro Stanley de Investigación Psiquiátrica. Iqbala es investigadora asociada postdoctoral en el Instituto Broad del MIT y Harvard y en la Unidad de Genética Analítica y Traslacional de MassachusettsHospital General.
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Materiales proporcionado por Clínica Cleveland . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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