Las distrofias musculares son un grupo de enfermedades genéticas que conducen a la pérdida progresiva de masa y función muscular en los pacientes, siendo particularmente grave la distrofia muscular de Duchenne DMD incurable, que afecta a todos los músculos del cuerpo principalmente en los niños.ser causada por más de 7.000 mutaciones únicas en el gen más grande del genoma humano, que codifica una proteína central en las fibras musculares. Si bien esta asombrosa cantidad de mutaciones bloquean de manera variable la función muscular, los músculos afectados comparten otra característica común: la inflamación crónica.
Dado que la inflamación crónica contribuye significativamente a la velocidad y gravedad de la degeneración muscular, los investigadores están aplicando diferentes enfoques antiinflamatorios que podrían aplicarse a los músculos debilitados de los pacientes con DMD. Hasta ahora, ha quedado claro que los antiinflamatorios amplios y de aplicación sistémica.Las terapias inflamatorias no pueden alcanzar una eficacia suficiente en los músculos individuales y que, además, pueden ser tóxicas para los pacientes y aumentar el riesgo de infecciones. Para superar estas barreras, las terapias de acción local que podrían aplicarse in situ en los músculos afectados tendrían importantes ventajas..
Ahora, un equipo de investigación del Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica de Harvard y la Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas John A. Paulson SEAS, dirigido por el miembro de la Facultad Fundadora del Instituto Wyss, David Mooney, Ph.D., ha desarrollado un nuevo enfoqueen el que se diseñaron específicamente nanopartículas antiinflamatorias NP que podrían aplicarse localmente y de forma selectiva a los músculos crónicamente inflamados gravemente afectados o con un riesgo más inmediato de deterioro, y tal vez de difícil acceso con terapias orales. En un modelo de ratón avanzado de DMD, esteLa estrategia aumentó el volumen de los músculos cubiertos por las miofibras y mejoró las funciones musculares al aumentar el número de células T reguladoras antiinflamatorias Tregs que se infiltran. Los hallazgos se publican en Science Advances.
Una solución basada en biomateriales: diseño y validación
"Al utilizar la administración de citocinas basada en NP, podemos crear un estado inmunológico terapéutico en los músculos afectados por la DMD que se dirige a la inflamación como un impulsor universal de la enfermedad", dijo Mooney, quien lidera la Plataforma de Inmunomateriales del Instituto Wyss y también es elRobert P. Pinkas Family Professor of Bioengineering en SEAS. "Dada la administración localizada de la citoquina interleucina-4 IL-4 altamente eficaz, este enfoque podría desarrollarse como una terapia independiente, o en el futuro usarse en combinacióncon enfoques genéticos diseñados para reparar mutaciones específicas de DMD en pacientes ".
Se cree que las células inmunitarias proinflamatorias y antiinflamatorias reclutadas para desgastar los músculos y diferenciarse más en ellos juegan un juego activo de tira y afloja. Ambas pueden tomar la delantera temporalmente con los músculos que atraviesan ciclos continuos de lesiones de miofibrasy regeneración, mientras que, a largo plazo, las lesiones siempre ganan.Es importante destacar que las identidades y actividades de las células inmunitarias están controladas por citocinas pro y antiinflamatorias, moléculas inmunomoduladoras que son liberadas por células inmunitarias o de otro tipo en el tejido muscular.
En 2018, el equipo de Mooney había demostrado que las nanopartículas de oro NP que presentan la citocina antiinflamatoria interleucina-4 IL-4 cuando se inyectan localmente en músculos gravemente lesionados de ratones, podrían mejorar la fuerza de los músculos en un 40% en comparación conNP de control. Las NP se diseñaron de tal manera que una NP de núcleo de oro se recubre parcialmente con una capa del polímero biocompatible polietilenglicol PEG. En las partes de la superficie de NP reveladas por huecos en el recubrimiento, se colocaron moléculas de citocina IL-4luego se unen conjugan químicamente, lo que les permite estar protegidos por el PEG circundante y permanecer bioactivos durante períodos prolongados después de su inyección en el tejido muscular y su absorción por las células inmunes musculares.
Para estudiar los efectos de los NP que llevan NP de IL-4, así como los NP que llevan IL-10 una citoquina antiinflamatoria de acción diferente en los músculos afectados por la DMD, los investigadores utilizaron un modelo de ratón existente, conocido como Mdx, que llevauna mutación DMD específica encontrada en pacientes humanos. Como la degeneración muscular ocurre mucho más lentamente en ratones Mdx que en pacientes humanos, desarrollaron un enfoque de microlesiones en el que los músculos de las extremidades traseras de ratones Mdx envejecidos se lesionaban repetidamente para acelerar la progresión de la enfermedad murina e imitar más de cerca a humanosEn ratones Mdx, la microlesión causó inflamación crónica similar a la DMD y daño que persistió durante varias semanas.
músculos vigorizantes con acción de células T
Una semana después de terminar el procedimiento de microlesión, inyectaron NP de IL-4 y NP de IL-10 directamente en el músculo lesionado crónicamente y después de otras dos semanas analizaron los efectos ". Terapia de citocinas con IL-4 pero no con IL-10conjugados con NP aumentaron significativamente el área en las secciones transversales cubiertas por fibras musculares y, en los animales vivos, los músculos tratados mostraron un aumento de cuatro veces en la fuerza de contracción y la velocidad velocidad en comparación con los ratones en los grupos de control ", dijo el primer autorTheresa Raimondo, Ph.D., quien realizó el trabajo como estudiante de posgrado en el grupo de Mooney y ahora es becaria postdoctoral en el MIT.
La DMD se vuelve más peligrosa para la vida cuando el diafragma y los músculos cardíacos se ven afectados. El equipo espera que su estrategia algún día pueda ayudar a mejorar la función respiratoria y cardíaca en los pacientes, aunque los estudios futuros deberán evaluar esta posibilidad.
"Curiosamente, podríamos atribuir los efectos regenerativos a un aumento específico de Tregs, un tipo de células T inmunosupresoras que se sabía que contrarrestaba los procesos inflamatorios en los músculos debilitados por la DMD".
El equipo observó un aumento del 50% en el número de Treg en músculos con lesiones crónicas de ratones Mdx envejecidos, mientras que el número de otros tipos de células inmunitarias, incluidos neutrófilos, células dendríticas, células asesinas naturales, monocitos y macrófagos permaneció sin cambios con suTerapia de citocinas basada en NP.
También se ha sugerido que los macrófagos en su estado antiinflamatorio llamado M2 contribuyen a restaurar la fuerza y función muscular en modelos de ratón de DMD, y el equipo de Mooney descubrió previamente que son clave para reparar músculos con lesiones agudas en ratones normales., en los músculos crónicamente inflamados del modelo Mdx avanzado que fueron dirigidos con la terapia de IL-4 basada en NP en el nuevo estudio, los macrófagos M2 no contribuyeron significativamente al efecto terapéutico ". Nuestros hallazgos combinados destacan que la misma terapia con citocinas puede lograrresultados inmunológicos muy diferentes con efectos terapéuticos en los músculos que dependen del tipo de inflamación que está presente ", dijo Mooney.
"Este enfoque desarrollado por el grupo de Dave Mooney en la Iniciativa de Immuno-Material de Wyss podría desarrollarse como una solución alternativa aplicada estratégicamente para el tratamiento de pacientes con Distrofia Muscular de Duchenne cuya pérdida de masa muscular y función no se puede detener de manera efectiva por ningún otro medio. El mismo principio básico de la terapia con citocinas basada en NP también podría tener potencial para una variedad de otros trastornos musculares en los que la inflamación es una fuerza importante ", dijo el director fundador de Wyss, Donald Ingber, MD, Ph.D., quien también es Judah Folkman.Profesor de Biología Vascular en la Escuela de Medicina de Harvard y Boston Children's Hospital, y Profesor de Bioingeniería en SEAS.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Instituto Wyss de Ingeniería de Inspiración Biológica en Harvard . Original escrito por Benjamin Boettner. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
Referencia de la revista :
cite esta página :