Investigadores de Columbia Engineering informan que han desarrollado un sistema de "encubrimiento" que oculta temporalmente las bacterias terapéuticas del sistema inmunitario, lo que les permite administrar medicamentos de manera más efectiva a los tumores y matar las células cancerosas en ratones. Al manipular el ADN de los microbios, programaron genescircuitos que controlan la superficie de las bacterias, construyendo una "capa" molecular que encapsula a las bacterias.
"Lo que es realmente emocionante de este trabajo es que podemos controlar dinámicamente el sistema", dijo Tal Danino, profesor asociado de ingeniería biomédica, quien codirigió el estudio en colaboración con Kam Leong, profesor de biomedicina Samuel H. ShengIngeniería "Podemos regular el tiempo que las bacterias sobreviven en la sangre humana y aumentar la dosis máxima tolerable de bacterias. También mostramos que nuestro sistema abre una nueva estrategia de administración de bacterias en la que podemos inyectar bacterias en un tumor accesible y hacer quemigran de forma controlada a tumores distales como metástasis, células cancerosas que se diseminan a otras partes del cuerpo".
Para el estudio publicado hoy por Naturaleza Biotecnología, los investigadores se centraron en los polisacáridos capsulares CAP, polímeros de azúcar que recubren las superficies bacterianas. En la naturaleza, CAP ayuda a muchas bacterias a protegerse de los ataques, incluido el sistema inmunitario. "Secuestramos el sistema CAP de un probiótico"E.coli cepa Nissle 1917", dijo Tetsuhiro Harimoto, estudiante de doctorado en el laboratorio de Danino y coautor principal del estudio. "Con CAP, estas bacterias pueden evadir temporalmente el ataque inmunológico; sin CAP, pierden su protección de encapsulación y pueden eliminarseen el cuerpo. Así que decidimos intentar construir un interruptor de encendido/apagado efectivo".
un interruptor de encendido/apagado efectivo
Para hacer esto, los investigadores diseñaron un nuevo sistema CAP, al que llaman CAP inducible o iCAP. Controlan el sistema iCAP dándole una señal externa, una pequeña molécula llamada IPTG, que permite la alteración programable y dinámicade El E.colisuperficie celular. Debido a que iCAP altera las interacciones bacterianas con los sistemas inmunitarios como la eliminación de sangre y la fagocitosis de manera dirigida, el equipo descubrió que podían controlar el tiempo que las bacterias pueden sobrevivir en la sangre humana ajustando la cantidad de IPTG quedar al iCAPE.coli.
Uso de bacterias para la terapia
Si bien el uso de bacterias para la terapia es un enfoque nuevo y alternativo para tratar una amplia gama de cánceres, existen varios desafíos, en particular, su toxicidad. A diferencia de muchos medicamentos tradicionales, estas bacterias están vivas y pueden proliferar dentro del cuerpo.También son detectados por el sistema inmunológico del cuerpo como extraños y peligrosos, lo que provoca una alta respuesta inflamatoria demasiadas bacterias significan alta toxicidad debido a la sobreinflamación o eliminación rápida de bacterias muy pocas bacterias significa que no hay eficacia terapéutica.
Jaeseung Hahn, científico investigador posdoctoral en los laboratorios de Danino y Leong que codirigió el proyecto, señaló: "En los ensayos clínicos, se ha demostrado que estas toxicidades son el problema crítico, ya que limitan la cantidad que podemos dosificar de bacterias y comprometen la eficacia.Algunos ensayos tuvieron que ser terminados debido a la toxicidad severa".
Las bacterias ideales
La bacteria ideal debe ser capaz de evadir el sistema inmunitario al ingresar al cuerpo y llegar al tumor de manera eficiente. Y una vez que están en el tumor, deben eliminarse en otras partes del cuerpo para minimizar la toxicidad. ElEl equipo usó modelos de tumores de ratón para demostrar que, a través de iCAP, podían aumentar 10 veces la dosis máxima tolerable de bacterias.E.coli tensión para permitirle evadir el sistema inmunológico y llegar al tumor. Debido a que no dieron IPTG en el cuerpo, el E.coliiCAP perdió su encapsulación con el tiempo y fue más fácil de eliminar en otras partes del cuerpo, minimizando así la toxicidad.
Para probar la eficacia, los investigadores luego diseñaronE.coliiCAP para producir una toxina antitumoral y pudo reducir el crecimiento tumoral en modelos de ratón con cáncer colorrectal y de mama más que en el grupo de control sin el sistema iCAP.
El equipo también demostró la migración bacteriana controlable dentro del cuerpo. Estudios anteriores han demostrado que los niveles bajos de bacterias se filtran de los tumores cuando crecen. Para este nuevo estudio, el equipo de Columbia usó iCAP para demostrar que pueden controlar la fuga bacteriana de untumor, así como su translocación a otros tumores.E.coliiCAP en un tumor, alimentó a los ratones con agua que contenía IPTG, activó iCAP dentro de un tumor y vioE.coliiCAP se filtra y migra a tumores no inyectados.
Próximos pasos
El grupo está explorando una variedad de áreas de investigación. Hay más de 80 tipos diferentes de CAP que existen solo para E.coli e incluso más para otras especies de bacterias que podrían modificarse utilizando enfoques similares. Además, CAP no es la única molécula que las bacterias tienen en su superficie, y otras moléculas de superficie podrían controlarse de manera similar. Además, mientras que iCAP escontrolado por un IPTG provisto externamente en este ejemplo, se podrían usar otros sistemas de control, como biosensores, para controlar de manera autónoma las propiedades de la superficie de las bacterias terapéuticas.
El equipo, también afiliado al Herbert Irving Comprehensive Cancer Center and Data Science Institute de Columbia, señala que la traducción clínica es el próximo gran desafío que les gustaría abordar. "Si bien hay una gran cantidad de investigaciones de laboratorio que muestran varias formas de diseñar microbios", es muy difícil aplicar estas poderosas terapias a un cuerpo animal o humano complejo. Hemos demostrado una prueba de concepto en modelos de ratones, pero dado que los humanos son 250 veces más sensibles a las endotoxinas bacterianas que los ratones, esperamos que nuestros resultados puedan haberun efecto aún mayor en pacientes humanos que en ratones", dijo Harimoto.
Leong agregó: "La terapia del cáncer bacteriano tiene ventajas únicas sobre la terapia farmacológica convencional, como la orientación eficiente del tejido tumoral y la liberación programable del fármaco. La toxicidad potencial ha estado limitando todo su potencial. El enfoque de encubrimiento presentado en este estudio puede abordar este problema críticoasunto."
Fuente de la historia:
Materiales proporcionado por Escuela de Ingeniería y Ciencias Aplicadas de la Universidad de Columbia. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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