Nuestros cuerpos están formados por muchos tipos diferentes de células, con cada una de sus identidades determinada por diferentes expresiones genéticas. El cáncer y las enfermedades genéticas se producen cuando esta expresión génica sale mal. Los microARN miARN son un regulador importante en la expresión génica, ydesempeñan papeles cruciales en casi todos los contextos biológicos, incluido el desarrollo, la diferenciación, la inflamación, el envejecimiento y el cáncer. En el núcleo, miRNA comienza su proceso como una estructura pequeña, doblada sobre una horquilla llamada microRNA primario pri-miRNA y es reconocida y procesadapor el complejo Microprocesador, una disposición enzimática compuesta por un DROSHA y dos proteínas DGCR8. El complejo Microprocesador hace dos cosas: mide el pri-miRNA y luego corta sus partes basales, lo que resulta en precursor-microRNA pre-miRNA.algún procesamiento adicional, miRNA maduro y el complejo de silenciamiento inducido por ARN RISC interactúan con el ARN mensajero ARNm en el citoplasma para reprimir la traducción que impide que el ribosoma se vuelva protein.
Si bien este proceso se ha estudiado a fondo durante la última década, la base molecular del microprocesador aún no se conoce bien porque las estructuras de las proteínas aún no se han revelado lo suficiente. Los científicos que trabajan en el Centro de Investigación de ARN del SII en Corea del Sur están enLa vanguardia del descubrimiento y el mapeo de las complejidades de las estructuras involucradas en este proceso de biogénesis de miARN pri.Un equipo dirigido por V. Narry Kim ha aclarado por primera vez una imagen tridimensional de DROSHA, una parte del complejo de microprocesadores.Hasta ahora, nadie ha podido obtener la estructura cristalina de DROSHA.
Con este descubrimiento, el equipo de IBS pudo confirmar sus hallazgos anteriores Celda Nguyen et al., 2015 que reveló la composición y el mecanismo de acción detallado del complejo Microprocesador.Este trabajo demostró que DROSHA tiene dos sitios de unión DGCR8, lo que brinda una imagen clara de cómo se ensambla el microprocesador.Después de comprender su estructura, pudieron determinar cómo DROSHA, junto con DGCR8, interactúan juntos para determinar los sitios de escisión en el ARNm primario.Anteriormente observaron que el complejo de microprocesador corta la región del tallo medio del ARNm primario a una distancia de 11 pares de bases de la unión basal.La investigación actual les ayudó a determinar que la forma de DROSHA tiene características físicas únicas, incluida una "protuberancia", que puede acomodar perfectamente el ARNm primario.Esta protuberancia puede actuar como una guía de medición e indica la distancia de 11 pares de bases para que DROSHA se separe.
Cuando observaron DROSHA, notaron que tenía algunas similitudes estructurales sorprendentes con la enzima Dicer, a pesar de que Dicer existe y funciona lejos de DROSHA. Han planteado la hipótesis de que DROSHA puede haber evolucionado a partir de un homólogo de Dicer.
Los intentos de purificar la proteína DROSHA sobreexpresada para el estudio han sido previamente imposibles y se han visto obstaculizados por dificultades técnicas. Sin un cuidado estricto, DROSHA se agrega fácilmente durante un proceso de purificación de proteínas, convirtiéndose así en una cristalización fallida. Para mantener su integridad estructural,el equipo coexpresó 23 aminoácidos de DGCR8 que se une y cubre la superficie hidrofóbica de DROSHA, manteniendo intacta la DROSHA. Según el investigador del SII Jae-Sung Woo, "sin esta interacción hidrofóbica, las proteínas DROSHA se plegarán de forma anormal y se acumularán".inútiles. Debido a que las proteínas se mantuvieron, el equipo pudo realizar una cristalografía de rayos X y obtener la primera imagen clara de su estructura.
Comprender la estructura de DROSHA es otro paso crucial en el proceso de comprensión de la biogénesis de microARN. Basarse en este conocimiento es la base para idear nuevas formas de regular y controlar la expresión génica, que tiene una gama de aplicaciones que incluyen la construcción de nuevos antifúngicos y detener el crecimiento tumoral.Ser capaz de controlar con mayor precisión el ARNi puede estar a la vanguardia de la lucha contra las infecciones bacterianas que de otro modo no serían tratables a medida que aumenta la resistencia a los antibióticos. Lograr este avance en la obtención de imágenes abre la puerta para una mejor comprensión y nuevas aplicaciones interesantes en la reproducción celular. "En el futuro", dice el investigadorSung Chul Kwon, "estamos planeando resolver la estructura del complejo de microprocesadores unidos a pri-miRNA"
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