En la enfermedad de Parkinson, la proteína "alfa-sinucleína" se agrega dentro de las neuronas de los pacientes y parece propagarse a través de áreas interconectadas del cerebro. La forma en que esto sucede sigue siendo en gran medida desconocida. Se ha propuesto que la alfa-sinucleína puede comportarse como un "prión": las formas patológicas de la proteína pueden ser capaces de cambiar la conformación de la alfa-sinucleína normal y, por lo tanto, desencadenar su agregación y propagación de neurona a neurona un fenómeno denominado" siembra ". Hallazgos recientes de científicos del Centro Alemánpara las enfermedades neurodegenerativas DZNE revelan que la agregación, la diseminación y la patología causadas por la alfa-sinucleína no necesariamente implican una siembra similar a los priones, sino que podrían desencadenarse por una mayor expresión de la alfa-sinucleína y el paso trans-neuronal de formas monoméricas y oligoméricas dela proteína. Los investigadores dirigidos por el Prof. Donato Di Monte informan sobre esto en la revista " CEREBRO . "
Pruebas abundantes subrayan un papel crítico de la proteína alfa-sinucleína en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. En particular, la alfa-sinucleína es un componente principal de las inclusiones intraneuronales, llamadas cuerpos de Lewy, que se acumulan progresivamente en los cerebros de pacientes conEnfermedad de Parkinson. La patología de la alfa-sinucleína a menudo comienza en una región de la parte inferior del cerebro llamada bulbo raquídeo desde donde se extiende hacia el cerebro medio y las áreas corticales. En el estudio actual, patrocinado en parte por la Fundación Paul, los investigadores de DZNE imitaron este fenómeno en ratonesCon la ayuda de un vector viral hecho a medida, transfirieron el modelo del gen de la alfa-sinucleína humana específicamente a las neuronas en el bulbo raquídeo del ratón. Estas células comenzaron a producir y acumular cantidades relativamente grandes de alfa-exógeno humano.sinucleína.
transmisión de proteínas a larga distancia
Utilizando anticuerpos específicos que reconocen la alfa-sinucleína humana, Di Monte y sus colegas rastrearon la propagación de esta proteína por todo el cerebro del ratón durante un período de 6 a 12 semanas. También compararon la propagación y la patología en ratones normales, que expresaron ambas exógenashumano y alfa-sinucleína endógena, versus ratones mutantes que carecen de su proteína endógena.
En ambos grupos de animales, el aumento de la expresión de alfa-sinucleína humana resultó en su difusión progresiva desde el bulbo raquídeo hacia regiones cerebrales más rostrales. Esta propagación de proteínas implicó al menos un salto trans-sináptico y siguió un patrón estereotípico consistente con la difusión víavías anatómicamente interconectadas. Además, la acumulación de la proteína que se extiende dentro de las neuronas receptoras estuvo acompañada de evidencia de daño neuronal.
A diferencia de los priones
Un mecanismo de siembra similar a un prión predeciría que la propagación de la alfa-sinucleína debería ser facilitada por las interacciones entre las formas anormales de la proteína generada dentro de las neuronas donantes y la alfa-sinucleína "no corrupta" expresada dentro de las células receptoras ". En otras palabras", diceDi Monte "esperábamos una transmisión de proteínas menos eficiente y una patología menos pronunciada en ratones mutantes que carecían de alfa-sinucleína endógena. También esperábamos que la propagación y la patología se asociaran con la acumulación de alfa-sinucleína amiloidogénica; estas son formas de la proteína capaces deproduciendo agregados fibrosos insolubles "
Contrariamente a estas predicciones, la propagación de alfa-sinucleína se mejoró en lugar de ser contrarrestada por la ablación de la proteína endógena en ratones mutantes. Además, el paso trans-neuronal de especies de alfa-sinucleína no fibrilar fue responsable de la difusión de proteínas y desencadenó neuronalEl investigador explica: "Creemos que estos hallazgos tienen una serie de implicaciones importantes para la patogénesis de la enfermedad. No solo podemos concluir que la difusión a larga distancia de alfa-sinucleína no necesariamente requiere la generación de especies similares a priones. Nuestros datostambién revela que la propagación y la patología pueden desencadenarse por la simple sobreexpresión de la proteína y están mediadas, al menos inicialmente, por alfa-sinucleína monomérica y / u oligomérica ".
Avanzando con estudios sobre una proteína "en movimiento"
La posibilidad de que la alfa-sinucleína pueda comportarse como un prión ha aumentado la especulación de que, de manera similar a algunas enfermedades por priones por ejemplo, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, pueden surgir casos de enfermedad de Parkinson por la exposición a especies de proteínas contagiosas.: "No hay absolutamente ninguna indicación de que el Parkinson podría ser una enfermedad contagiosa. De hecho, una contribución importante de nuestro nuevo estudio es que enfatiza cómo los aspectos críticos de la patogénesis de la enfermedad de Parkinson, como la transmisión y proteína alfa-sinucleína de neurona a neuronaagregación, puede explicarse por mecanismos que no son similares a los priones "
Di Monte y sus colegas en el DZNE tienen la intención de seguir trabajando en la alfa-sinucleína y están particularmente interesados en dilucidar cómo la alfa-sinucleína podría ser dirigida para ralentizar o detener la progresión patológica y clínica de la enfermedad.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por DZNE - Centro alemán de enfermedades neurodegenerativas . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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