Los investigadores saben desde hace mucho tiempo que parte del riesgo de desarrollar cáncer es hereditario y que los errores genéticos heredados son muy importantes en algunos tumores, pero mucho menos en otros.
En un nuevo análisis, los investigadores arrojaron luz sobre estos elementos hereditarios en 12 tipos de cáncer, lo que muestra un componente heredado sorprendente del cáncer de estómago y proporciona la claridad necesaria sobre las consecuencias de ciertos tipos de mutaciones en genes de susceptibilidad al cáncer de mama bien conocidos., BRCA1 y BRCA2 .
El estudio, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington en St. Louis, aparece el 22 de diciembre en la revista Comunicaciones de la naturaleza .
Los investigadores analizaron información genética de más de 4000 casos de cáncer incluidos en el proyecto The Cancer Genome Atlas, una iniciativa financiada por los Institutos Nacionales de Salud NIH para desentrañar la base genética del cáncer.
"En general, hemos sabido que los cánceres de ovario y de mama tienen un componente hereditario significativo, y otros, como la leucemia mieloide aguda y el cáncer de pulmón, tienen una contribución genética heredada mucho menor", dijo el autor principal Li Ding, PhD, asociadoprofesor de medicina y subdirector del McDonnell Genome Institute de la Universidad de Washington. "Pero esta es la primera vez a gran escala que hemos podido identificar los genes culpables o incluso las mutaciones reales responsables de la susceptibilidad al cáncer".
La nueva información tiene implicaciones para mejorar la precisión de las pruebas genéticas existentes para el riesgo de cáncer y eventualmente expandir las pruebas disponibles para incluir una variedad más amplia de tumores.
Los estudios genómicos anteriores del cáncer compararon los datos de secuenciación del tejido sano de los pacientes y los tumores de los mismos pacientes. Estos estudios descubrieron mutaciones presentes en los tumores, lo que ayudó a los investigadores a identificar genes importantes que probablemente desempeñan funciones en el cáncer. Pero este tipo de análisis puede 't distinguir entre mutaciones heredadas presentes al nacer y mutaciones adquiridas a lo largo de la vida.
Para ayudar a identificar los componentes heredados del cáncer, el nuevo estudio agrega análisis de los datos de secuenciación de las células normales de los pacientes que contienen la información de la "línea germinal". La línea germinal de un paciente es la información genética heredada de ambos padres. Esta nueva capa de informaciónproporciona una base genética de los genes de un paciente al nacer y puede revelar si las mutaciones asociadas al cáncer ya estaban presentes.
En todos los casos de cáncer que analizaron, los investigadores buscaron mutaciones raras de la línea germinal en genes que se sabe están asociados con el cáncer. Si una copia de uno de estos genes de uno de los padres ya está mutada al nacer, la segunda copia normal del otroLos padres a menudo pueden compensar el defecto. Pero los individuos con tales mutaciones son más susceptibles al llamado "segundo golpe". A medida que envejecen, tienen un mayor riesgo de desarrollar mutaciones en la copia normal restante del gen.
"Buscamos mutaciones de la línea germinal en el tumor", dijo Ding. "Pero no era suficiente que las mutaciones simplemente estuvieran presentes; necesitaban enriquecerse en el tumor, presente con mayor frecuencia. Si hay una mutación presenteen la línea germinal y amplificado en el tumor, existe una alta probabilidad de que esté jugando un papel en el cáncer ".
En 114 genes que se sabe que están asociados con el cáncer, encontraron mutaciones raras en la línea germinal en los 12 tipos de cáncer, pero en frecuencias variables según el tipo. Se enfocaron en un tipo de mutación llamado truncamiento porque la mayoría de los genes truncados no pueden funcionaren absoluto.
De los casos de cáncer de ovario que estudiaron los investigadores, el 19 por ciento de ellos tenían truncamientos raros de la línea germinal. En contraste, solo el 4 por ciento de los casos de leucemia mieloide aguda en el análisis tenían estos truncamientos en la línea germinal. También encontraron que ellos casos de cáncer de estómago incluyeron truncamientos de la línea germinal, lo que fue una sorpresa, según los investigadores, porque ese número está a la par con el porcentaje de cáncer de mama.
"También encontramos un número significativo de truncamientos de la línea germinal en el BRCA1 y BRCA2 genes presentes en tipos de tumores distintos del cáncer de mama, incluidos los cánceres de estómago y de próstata, por ejemplo ", dijo Ding. Esto sugiere que debemos prestar atención a la posible participación de estos dos genes en otros tipos de cáncer".
El BRCA1 y BRCA2 los genes son importantes para la reparación del ADN. Si bien están asociados principalmente con el riesgo de cáncer de mama, este análisis respalda el creciente cuerpo de evidencia de que tienen un impacto más amplio.
"De los pacientes con BRCA1 truncamientos en la línea germinal, el 90 por ciento tiene esto BRCA1 truncamiento enriquecido en el tumor, independientemente del tipo de cáncer ", dijo Ding.
Prueba genética del BRCA1 y BRCA2 los genes en mujeres con riesgo de cáncer de mama pueden revelar información extremadamente útil para la prevención. Cuando, por ejemplo, se demuestra que los genes son normales, no hay un riesgo genético elevado de cáncer de mama. Pero si alguno de estos genes está mutado enformas que se sabe que desactivan cualquiera de los genes, el riesgo de cáncer de mama aumenta drásticamente. En esta situación, los médicos y los asesores genéticos pueden ayudar a las mujeres a explorar las opciones disponibles para reducir ese riesgo.
Pero las mutaciones vienen en una serie de variedades. Las pruebas genéticas también pueden revelar muchas que tienen consecuencias desconocidas para la función de estos genes, por lo que no se puede predecir su influencia en el riesgo de cáncer.
Para ayudar a aclarar esta área gris en la práctica clínica, Ding y sus colegas Jeffrey Parvin, MD, PhD, profesor y director de la división de biología computacional y bioinformática de la Universidad Estatal de Ohio, y Feng Chen, PhD, profesor asociado de medicinaen la Universidad de Washington, investigó 68 mutaciones sin truncamiento de la línea germinal de significado desconocido en BRCA1 gen. Para cada mutación, probaron qué tan bien la proteína BRCA1 podía realizar una de sus funciones clave de reparación del ADN. Los investigadores encontraron que seis de las mutaciones se comportaban como truncamientos, desactivando el gen por completo. Estas mutaciones también se enriquecieron en eltumores, lo que respalda un posible papel en el cáncer.
"Es importante poder demostrar que estas seis mutaciones de significado clínico desconocido son, de hecho, mutaciones con pérdida de función", dijo Ding. "Pero también quiero enfatizar el punto de contraste. Muchas más muestran cambios normalesfuncionan, al menos según nuestro análisis. Muchos de estos tipos de mutaciones son neutrales, y nos gustaría identificarlos para que los proveedores de atención médica puedan orientar mejor a sus pacientes ".
Ding dijo que se necesita más investigación para confirmar estos resultados antes de que se puedan usar para asesorar a los pacientes que toman decisiones de atención médica.
"Nuestra estrategia de investigar las interacciones entre la línea germinal y el tumor proporciona una buena manera de priorizar mutaciones importantes en las que debemos centrarnos", dijo. "Para que la información se utilice finalmente en la clínica, necesitaremos realizar este tipo de análisisen un número aún mayor de pacientes ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Washington en St. Louis . Original escrito por Julia Evangelou Strait. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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