Un estudio del Centro Oncológico de la Universidad de Colorado programado para la publicación en línea del 18 de febrero de 2016 en la revista Informes de celda modela la leucemia linfoblástica aguda precursora de células T precoces ETP-ALL, descubriendo la inactivación del gen EZH2 como impulsor y camino hacia una posible diana terapéutica en la enfermedad.
"Aproximadamente el 15 por ciento de la leucemia linfoblástica aguda en niños proviene de precursores de células T. Sabemos que los pacientes con LLA-T necesitan más terapia por adelantado, tenemos que esforzarnos más. Cuando esta forma de la enfermedad recae o noresponder a la terapia establecida, es muy difícil de tratar. El subtipo ETP-ALL de T-ALL parece comportarse con bastante frecuencia de esta manera problemática ", dice Tobias Neff, MD, investigador del CU Cancer Center y oncólogo pediátrico del Children's Hospital Colorado.
artículo de 2012 en la revista Naturaleza , que describe un estudio de secuenciación a gran escala de LLA-ETP pediátrica, mostró una combinación complicada de alteraciones genéticas con dos resultados principales: LLA-ETP muestra mutaciones frecuentes en moléculas que median las señales de crecimiento y supervivencia, y más del 40 por ciento de LLA-ETPtienen alteraciones inactivantes del gen EZH2. La pérdida de la función EZH2 puede, a su vez, inactivar lo que se llama Polycomb Repressive Complex 2 PRC2.
Sin embargo, en el estudio de Nature de 2012 no quedó claro cómo las mutaciones de pérdida de función del complejo represivo Polycomb 2 ayudarían al crecimiento de la leucemia. El estudio actual del Centro de Cáncer de la Universidad de Colorado arroja luz sobre este tema.
Anteriormente se sabía que la ETP-ALL tenía una expresión génica similar a la de las células madre. Neff, junto con el coautor principal Etienne Danis, PhD, investigador asociado en el Departamento de Pediatría de la Facultad de Medicina de CU, y sus colegas, ahora muestran quela diferenciación de células madre en células sanguíneas más especializadas depende parcialmente de EZH2 / PRC2, que vincula directamente la pérdida de función de PRC2 con un perfil de expresión génica similar a una célula madre.
"Se desconoce cómo exactamente el perfil de expresión génica similar a las células madre contribuye a la agresividad de la ETP-ALL de la leucemia aguda, pero sabemos que estas células madre están asociadas con un pronóstico desfavorable en la leucemia aguda", dice Neff.
Otra consecuencia de la inactivación de EZH2 es el aumento de la señalización del crecimiento y la supervivencia. En los tejidos sanos, la interleucina 6 indica el crecimiento celular, por ejemplo, con el fin de reparar el tejido después de una lesión. En la ETP-ALL, las células se vuelven especialmente sensibles a la interleucina 6, lo que permite que estascélulas para crecer mucho más allá de sus homólogos sanos. El estudio actual apoya el concepto de que la pérdida de la enzima Ezh2 estimula el crecimiento al aumentar la expresión de los receptores celulares para la interleucina 6.
"Tenemos dos características principales de la enfermedad, las células madre y el crecimiento aumentado, y ahora mostramos un actor implicado en ambos, a saber, EZH2 / PRC2", dice Neff.
De hecho, desentrañar el mecanismo del gen EZH2 y la enzima Ezh2 que codifica puede tener implicaciones más allá de ETP-ALL. La enzima es un actor temprano en una red compleja de comunicación celular que también está involucrada en una serie de otras enfermedades que afectanniños y adultos, incluida la neurofibromatosis, la leucemia mielomonocítica juvenil y el síndrome mielodisplásico.
Neff sugiere que considerar a Ezh2 como un actor en muchas condiciones ilustra un cambio de paradigma en la forma en que la ciencia moderna evalúa las enfermedades, desde un modelo en el que los patólogos definen la enfermedad por su apariencia morfológica a un modelo en el que la enfermedad se define por su firma genética.Las enfermedades en este párrafo pueden verse diferentes en un microscopio, pero este trabajo muestra que pueden estar estrechamente relacionadas por su genética.
"Además de nuestro hallazgo específico en esta enfermedad, estamos emocionados de tener ahora un modelo que nos permite explorar las consecuencias de la inactivación de Ezh2 que puede enriquecer nuestra comprensión de una serie de otras condiciones con un conjunto similar de cambios genéticos".Dice Neff.
El grupo planea usar el modelo de ratón recientemente desarrollado para probar terapias para combatir los resultados de la inactivación de Ezh2. Específicamente, el documento muestra que el fármaco existente ruxolitinib intercede en un eslabón importante en la cadena de señalización que puede ser iniciado por la inactivación de Ezh2.Con este enlace es decir, la señalización JAK-STAT silenciado por ruxolitinib, las células leucémicas en el modelo de ratón del grupo mostraron un retraso en el crecimiento.
"Es poco probable que el ruxolitinib trate la enfermedad por sí solo, pero este modelo nos ayudará a probar posibles combinaciones de medicamentos que eventualmente podrían beneficiar a los pacientes con ETP-ALL", dice Neff.
En estudios futuros, el grupo planea usar las capacidades avanzadas de detección genética y química dentro del sistema de la Universidad de Colorado para probar la actividad de muchos medicamentos contra células con Ezh2 inactivado.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionados por Campus médico Anschutz de la Universidad de Colorado . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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