El daño cardíaco potencialmente mortal es un efecto secundario adverso del medicamento contra el cáncer doxorrubicina, daño que también limita el uso de agentes quimioterapéuticos más nuevos como trastuzumab e imatinib. La capacidad de proteger el corazón de estos efectos secundarios beneficiaría a los pacientes, incluido el cáncersobrevivientes que corren el riesgo de desarrollar daño cardíaco años después, y también podría permitir un uso más seguro de estos medicamentos en dosis más altas.
En un artículo publicado el 25 de febrero en el Journal of Clinical Investigation Insight, investigadores de la Universidad de Alabama en Birmingham muestran que la sobreexpresión de la enzima hemo oxigenasa-1 protege al corazón del daño de la doxorrubicina al regular el control de calidad mitocondrial en el corazón.Utilizando un modelo de ratón, describen los mecanismos aparentes de esta protección y señalan que los beneficios de la hemo oxigenasa-1, o HO-1, pueden extenderse más allá de los pacientes con cáncer.
"Dado que el estrés oxidativo y las alteraciones en el metabolismo mitocondrial son la base de muchas, si no la mayoría, de las formas de insuficiencia cardíaca, incluidos el ataque cardíaco, la insuficiencia cardíaca congestiva y la remodelación cardíaca", escriben los autores, "los hallazgos resaltados en este estudio son ampliamente aplicables y puedenapuntan a la expresión de HO-1 como un objetivo terapéutico general para pacientes con enfermedades cardiovasculares que surgen de una multitud de etiologías ".
Las mitocondrias son pequeños orgánulos dentro de las células que a menudo se denominan centrales eléctricas de la célula porque generan la mayor parte del ATP de la célula, una forma química de energía. El estrés oxidativo puede dañar las mitocondrias, lo que permite la liberación de peligrosas especies reactivas de oxígeno o ROS.Por lo tanto, la célula tiene un mecanismo de reciclaje protector llamado mitofagia para reconocer mitocondrias viejas o dañadas y marcarlas para la digestión en componentes mitocondriales.
El hecho de no identificar y eliminar las mitocondrias disfuncionales puede ser bastante peligroso para la célula porque esas mitocondrias arrojan ROS. "Lo que dicen sobre ROS es que es como el plutonio", dijo James George, Ph.D., profesor de la Divisiónde Cirugía Cardiotorácica, Departamento de Cirugía de la UAB, y coautor del artículo con el Dr. Anupam Agarwal, director de la División de Nefrología, Departamento de Medicina de la UAB. "Es realmente útil en el lugar correcto, pero Dios te ayude sise sale de control ".
El equipo de investigación de la UAB, que incluyó a dos investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke, mostró los efectos protectores del HO-1 en una variedad de niveles: medición de la función cardíaca, visualización por microscopía de gran aumento, visualización por microscopía electrónica de transmisión de subcelularescomponentes y cambios en la expresión génica. En sus modelos de ratón, los genes HO-1 murinos se han eliminado y los ratones sobreexpresan HO-1 humana globalmente o únicamente en las células del músculo cardíaco. En experimentos en los que se utilizaron ambos modelos, se obtuvieron resultados similaresse encontraron, lo que sugiere que la protección observada es específica de las células del músculo cardíaco, independientemente de la expresión de HO-1 en las células del músculo liso vascular y endotelial vecinas, o en los fagocitos mononucleares del corazón.
A nivel de función cardíaca, los investigadores encontraron que la sobreexpresión de HO-1 en ratones tratados con doxorrubicina, en comparación con los ratones tratados con doxorrubicina de tipo salvaje, protegía a los ratones de una disminución en la fracción de eyección del corazón, adelgazamiento del ventrículo izquierdopared y diámetros más grandes del ventrículo izquierdo tanto en la diástole como en la sístole.
A nivel de microscopía de gran aumento, la sobreexpresión de HO-1 en ratones tratados con doxorrubicina, en comparación con los ratones tratados con doxorrubicina de tipo salvaje, protegió los corazones de la vacuolización de cardiomiocitos, hipereosinofilia, edema intersticial, fibrosis y aumentoproporción de fagocitos mononucleares en el corazón.
A nivel de expresión génica en las mitocondrias de las células del músculo cardíaco, la sobreexpresión de HO-1 en ratones tratados con doxorrubicina, en comparación con los ratones tratados con doxorrubicina de tipo salvaje, previno una reducción significativa en las copias de ADN mitocondrial, lo que sugiere una incapacidad de-tipo ratones para estimular la biogénesis mitocondrial después del tratamiento con doxorrubicina. Por el contrario, la sobreexpresión de HO-1 aumentó la expresión de la ADN polimerasa pol-gamma mitocondrial, lo que sugiere biogénesis, así como los componentes clave de la cadena de transporte de electrones, NADH deshidrogenasa I ycitocromo c oxidasa III. La sobreexpresión de HO-1 también aumentó la expresión en las células del corazón de iniciadores clave de la vía de biogénesis mitocondrial - factor de transcripción nuclear NRF1 y su coactivador PGC-alfa - así como TFAM, una transcripción específica de mitocondriasfactor que inicia la vía de la biogénesis.
A nivel subcelular, examinado por microscopía electrónica de transmisión, la sobreexpresión de HO-1 en ratones tratados con doxorrubicina previno anomalías subcelulares marcadas que incluían dilatación del retículo sarcoplásmico, un aparente aumento en la fragmentación mitocondrial y discos intercalados con morfología alterada. Estos subcelularesLos cambios en los ratones de tipo salvaje, observados 14 días después del tratamiento con doxorrubicina, persistieron al menos 60 días, al igual que la protección contra las anomalías subcelulares en los ratones que sobreexpresan HO-1. Se observó un mayor número de mitocondrias, que tenían un tamaño medio reducido, en losratones de tipo salvaje, lo que sugiere que las mitocondrias se estaban fragmentando.
Estos resultados llevaron a una mirada a la dinámica mitocondrial, el equilibrio entre la división de las mitocondrias y la fusión de las mitocondrias. El estrés oxidativo causa la fragmentación de las mitocondrias y la posterior eliminación por mitofagia. La fragmentación puede resultar de una disminución de la fusión o un aumento de la fisión.
Los investigadores encontraron que la sobreexpresión de HO-1 en las células del músculo cardíaco de los ratones tratados con doxorrubicina aumentó notablemente la expresión de dos proteínas de fusión, mitofusina 1 y 2. La sobreexpresión de HO-1 también previno el aumento de Fis1, una sustancia relacionada con la fisiónproteína que desencadena la mitofagia, que se observó en ratones de tipo salvaje tratados con doxorrubicina. Los ratones de tipo salvaje tenían una mayor expresión de mitofusina 1, pero no de mitofusión 2, en comparación con los controles de tipo salvaje no tratados.
"La importancia clínica de estos hallazgos es múltiple", escriben los autores. Incluyen reducir la toxicidad cardíaca inducida por la quimioterapia, darse cuenta de la utilidad clínica completa de los fármacos antraciclina como la doxorrubicina y también los agentes quimioterapéuticos más nuevos, y ver si las terapias basadas en HO-1 podría administrarse a sobrevivientes de cáncer para prevenir el desarrollo de toxicidad cardíaca posterior.
HO-1, escriben, "... es un objetivo terapéutico prometedor en humanos, donde la fisiopatología mitocondrial es un componente subyacente de las enfermedades del corazón y otros sistemas orgánicos".
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Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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