Una nueva investigación preclínica brinda apoyo a un medicamento que ha sido reutilizado para tratar posiblemente una enfermedad ósea genética rara y extremadamente incapacitante, particularmente en niños. En esa enfermedad, la fibrodisplasia osificante progresiva FOP, una mutación desencadena el crecimiento óseo en los músculos, alteraformación ósea esquelética, y limita el movimiento, la respiración y la deglución, entre una serie de síntomas progresivos. La investigación apareció en línea en el Revista de investigación de huesos y minerales JBMR antes del problema de impresión.
"Este es el primer estudio que muestra en un modelo de ratón con la misma mutación que causa FOP en las personas que el fármaco palovaroteno inhibe y disminuye la formación de hueso extraesquelético, pero es protector para el crecimiento normal del hueso esquelético", dijo el coautor principal EileenM. Shore, PhD, Profesor de Ortopedia y Genética de Cali / Weldon en el Centro de Investigación en FOP y Trastornos Relacionados en la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania. Otro coautor de Penn Medicine, Frederick S. Kaplan, MD,Isaac & Rose Nassau, Profesor de Medicina Molecular Ortopédica y Jefe de la División de Medicina Molecular Ortopédica, es un experto mundial en osificación heterotópica HO, la acumulación anormal de hueso que ocurre en la FOP.
"Este trabajo representa un gran paso hacia la terapia", dijo el coautor principal, Maurizio Pacifici, PhD, biólogo del desarrollo y Director de Investigación Ortopédica en la División de Cirugía Ortopédica del Hospital Infantil de Filadelfia CHOP. "en este estudio fueron diseñados para transportar la mutación humana que causa FOP, y el fármaco mostró poderosos beneficios. Si estos resultados se traducen en humanos, podríamos tratar a los niños con FOP temprano en la vida, antes de que la enfermedad progrese ". Masahiro Iwamoto,DDS, PhD, de CHOP, también es coautor principal del estudio.
El equipo probó los efectos del palovaroteno, un fármaco probado previamente en adultos con enfisema. Aunque el fármaco no se desarrolló más allá de los ensayos de fase 2 para esa indicación, mostró pocos efectos secundarios. El palovaroteno es un agonista del receptor de ácido retinoico RAR,una molécula que une un receptor de membrana celular para desencadenar eventos moleculares que regulan la función celular.
Palovarotene es una clase de medicamento que se dirige selectivamente a una vía involucrada en la formación de cartílago. Las moléculas RAR son abundantes en la superficie de las células del cartílago, de ahí la respuesta positiva dirigida del medicamento. Pacifici e Iwamoto mostraron en 2011 que palovarotene inhibió el crecimiento óseo adicionalen ratones diseñados genéticamente para modelar HO. El hueso extra que aparece en los brotes de FOP progresa a través de una etapa de cartílago antes del reemplazo con células óseas maduras, siguiendo una secuencia de formación ósea observada durante el desarrollo esquelético normal.
El estudio actual de JBMR extendió esa investigación al usar palovaroteno en un modelo de ratón que porta la misma mutación genética humana que causa FOP. El medicamento tuvo un efecto potente: evitó la formación de hueso extraesquelético de FOP y también preservó el movimiento de las extremidades y el hueso normalcrecimiento en ratones jóvenes. Los beneficios para el crecimiento fueron una grata sorpresa, dijo Pacifici, porque el medicamento normalmente afecta el crecimiento óseo, un efecto secundario que se observa en los ratones de control.
Palovarotene activa la señal de desactivación para la formación de cartílago a través del RAR. Esto no se dirige a la proteína mutada real codificada por la mutación FOP, un receptor en la ruta de señalización BMP, sino a otra molécula que interactúa con su ruta de señalización.
"El palovaroteno funciona al detener el proceso general de formación de hueso adicional", dijo Shore. "Sabíamos que el medicamento afecta la etapa del cartílago de este hueso ectópico, pero también reconocimos que este medicamento altera la formación de cartílago en las placas de crecimiento, lo que reduce el esqueletocrecimiento. La mutación FOP y el aumento de la señalización BMP resultante también reducen levemente el crecimiento óseo esquelético. Nuestra preocupación era que el tratamiento de niños con FOP con palovaroteno se sinergizaría para impactar aún más su crecimiento general, lo que podría conducir a complicaciones de salud adicionales. En cambio, encontramos que aparece palovarotenopara equilibrar los efectos de la mutación FOP, restaurando efectivamente el crecimiento casi normal. Fue una sorpresa maravillosa ".
Estos resultados significan que es probable que el medicamento sea seguro de usar en niños con FOP sin preocuparse por afectar el crecimiento óseo esquelético normal ". Esto cambia la forma en que pensamos sobre el tratamiento de niños con FOP. Es posible que podamos administrar el medicamento a los niños por un tiempoenfoque más largo y crónico ", agregó Shore.
Cuando los científicos dieron palovaroteno a ratones hembras lactantes, transmitieron el beneficio del medicamento a su descendencia mutante. "Si los beneficios del medicamento se traducen en humanos, podría significar que los recién nacidos diagnosticados con FOP podrían beneficiarse del tratamiento temprano", dijo Pacifici"Esto es especialmente importante, porque una vez que se produce un crecimiento óseo anormal, es permanente".
Una consecuencia de la FOP es que los cirujanos no pueden eliminar el exceso de tejido óseo causado por la enfermedad, porque el daño tisular provocado por la cirugía desencadena cada vez más el crecimiento óseo. En este estudio, el palovaroteno no solo inhibió la HO espontánea, sino que también la impidió cuando los ratones estaban experimentalmenteEste hallazgo también indica otros beneficios potenciales para el tratamiento del crecimiento óseo adicional que a menudo se observa en pacientes con traumatismos y cirugía.
Independiente de estos estudios preclínicos, Clementia Pharmaceuticals está llevando a cabo ensayos clínicos de fase 2 en individuos con FOP, en base a los resultados preclínicos de 2011 publicados por Pacifici e Iwamoto. Ese estudio internacional se está realizando en cuatro sitios, incluyendo Penn Medicine, y estáprobar si el palovaroteno es seguro y efectivo en niños y adultos que experimentan brotes de FOP.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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