El descubrimiento de ARN largo no codificante ARNnc ha cambiado drásticamente la comprensión de la biología de enfermedades como el cáncer. El genoma humano contiene alrededor de 20,000 genes codificadores de proteínas, menos del 2 por ciento del total, pero 70el porcentaje del genoma se convierte en ARN que no codifica genes.
Tome el cáncer de mama triple negativo TNBC, un subtipo agresivo con resultados clínicos pobres, por ejemplo. Los estudios genómicos de TNBC para descifrar su estado difícil de tratar se han centrado principalmente en genes codificadores de proteínas y la función delos genes de codificación aún se desconocen en gran medida. Mediante un enfoque de detección genética guiada clínicamente, los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania identificaron LINP1, un lncRNA. Este lncRNA se sobreexpresa en células de cáncer de mama triple negativo y está regulado por el supresor tumoralp53 y la proteína activada de la superficie celular, EGFR. LINP1 mejora la reparación de roturas de ADN al servir como un andamio que une otras dos proteínas en la maquinaria de reparación.
Una mutación BRCA1 se asocia con un mayor riesgo de TNBC, que representa aproximadamente del 10 al 20 por ciento de todos los casos de cáncer de mama. La prueba de TNBC es negativa tanto para los receptores de estrógeno y progesterona como para el receptor de superficie celular Her2, de ahí su nombre. Desde las hormonasno respaldan el crecimiento, es poco probable que el cáncer responda a las terapias hormonales y los medicamentos que se dirigen al HER2.
Debido a estos objetivos terapéuticos limitados, muchos cánceres, incluidos los TNBC, generalmente se tratan con cirugía y una combinación de radiación y quimioterapia que inducen varios tipos de daño en el ADN. Sin embargo, muchos pacientes con TNBC son resistentes a estas terapias combinadas.
Con el apoyo del Centro Basser para BRCA en Penn, el equipo fue dirigido por los autores principales Lin Zhang, MD, el Profesor Asociado Harry Fields de Obstetricia y Ginecología, Chi V. Dang, MD, PhD, director del Centro de Cáncer Abramsony primer autor Youyou Zhang, MD, PhD, becario postdoctoral en el departamento de Obstetricia y Ginecología. Publicaron sus hallazgos esta semana en Naturaleza, biología estructural y molecular . Estudios recientes, incluidas publicaciones del grupo Penn, han identificado lncRNA con actividades supresoras de tumores y oncogénicas en los cánceres.
Construyendo puentes
Las dos proteínas de andamio de reparación, Ku80 y DNA-PKcs, que los enlaces LINP1 coordinan las moléculas de reparación de unión final no homólogas NHEJ que arreglan las roturas de doble cadena en el ADN. Es importante destacar que el bloqueo de LINP1 aumenta significativamente la sensibilidadpor las células tumorales a la radioterapia.
La vía NHEJ, que repara las roturas de doble cadena en el ADN, es una de las vías principales en las células tumorales que responden al tratamiento de radiación y los agentes quimioterapéuticos. Los investigadores de oncología han propuesto la inhibición de la vía NHEJ para sinergizar las terapias que dañan el ADNpara mejores resultados de tratamiento para TNBC.
"Dado el importante papel de LINP1 en la vía NHEJ, nuestro estudio indica que esta nueva clase de gen conductor del cáncer, los lncRNA, puede servir como objetivos terapéuticos únicos y nuevos biomarcadores en el cáncer", dijo Zhang., nuestro estudio proporciona una nueva visión de la vía de reparación del daño del ADN, los ARN largos no codificantes y el cáncer de mama triple negativo.
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Materiales proporcionado por Facultad de medicina de la Universidad de Pensilvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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