Durante más de cinco años, las muestras de orina y líquido cefalorraquídeo de pacientes con enfermedad de Parkinson se han guardado en congeladores en el Repositorio Nacional del NINDS, almacenadas con la expectativa de que algún día podrían ayudar a desentrañar el curso aún oculto de esta acción lentaenfermedad neurodegenerativa.
Ahora, la investigación realizada por Andrew West, Ph.D., y sus colegas de la Universidad de Alabama en Birmingham ha revelado que los tubos contienen un nuevo tipo de biomarcador: una proteína fosforilada que se correlaciona con la presencia y la gravedad de la enfermedad de Parkinson.West y sus colegas, con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud, la Fundación Michael J. Fox para la Investigación de la Enfermedad de Parkinson y la Fundación de la Enfermedad de Parkinson, están profundizando en estas muestras biobancadas, para validar el biomarcador como una posible guía para futuros análisis clínicos.tratamientos y un monitor de la eficacia de posibles nuevos fármacos para el Parkinson en tiempo real durante el tratamiento.
"Nadie pensó que podríamos medir la actividad de esta enorme proteína llamada LRRK2 pronunciada alondra dos en biofluidos, ya que generalmente se encuentra dentro de las neuronas del cerebro", dijo West, codirector del Centro de Neurodegeneracióny Terapéutica Experimental, y el profesor de Neurología John A. y Ruth R. Jurenko de la UAB. "Nuevos marcadores bioquímicos como el que hemos descubierto junto con nuevos enfoques de neuroimagen serán la clave para detener con éxito la enfermedad de Parkinson en su camino. Creo que los días de probar a ciegas nuevas terapias para enfermedades complejas como el Parkinson sin tener retroalimentación activa tanto para los efectos del fármaco 'en el objetivo' como para la efectividad en los pacientes, afortunadamente están llegando a su fin ".
Un biomarcador ayuda a los médicos a predecir, diagnosticar o controlar la enfermedad, porque el biomarcador corresponde a la presencia o el riesgo de enfermedad, y sus niveles pueden cambiar a medida que avanza la enfermedad. Los biomarcadores validados pueden ayudar tanto al trabajo de ensayos preclínicos en el laboratorio como a los ensayos clínicos futurosWest y otros están allanando el camino para un fármaco inhibidor que previene la neuroinflamación y la neurodegeneración en un modelo animal de la enfermedad, como informaron el año pasado West y sus colegas.
Los nuevos hallazgos de biomarcadores se publicaron en neurología en marzo y trastornos del movimiento en junio. Se ha demostrado que el biomarcador, LRRK2, desempeña un papel en el Parkinson hereditario, y la más común de estas mutaciones, llamada G2019S, hace que la quinasa LRRK2 agregue demasiados fosfatos a sí misma y a otras proteínas. Por quéesto lleva a la enfermedad de Parkinson aún no está claro.
La clave del enfoque de biomarcadores de West fue el reconocimiento de que LRRK2 se puede purificar a partir de un nuevo tipo de vesícula llamada exosomas que se encuentra en todos los biofluidos humanos, como la orina y la saliva. Las células del cuerpo liberan continuamente exosomas que contienen una mezcla de proteínas, ARNy ADN derivado de diferentes tipos de células. West y sus colegas pudieron purificar exosomas de muestras de orina de 3 o 4 onzas donadas por los pacientes y luego medir la LRRK2 fosforilada en esos exosomas.
Los hallazgos
en el neurología estudio, encontraron que LRRK2 fosforilado elevado predijo el riesgo de aparición de la enfermedad de Parkinson en personas portadoras de una mutación en LRRK2, que es alrededor del 2-3 por ciento de todos los pacientes con enfermedad de Parkinson. Estos hallazgos se probaron primero con un 14-una cohorte de muestras de orina del Centro de Trastornos del Movimiento de la Universidad de Columbia. A continuación, se realizó un estudio de replicación más amplio de 72 muestras de orina biobancadas del Consorcio de Cohortes LRRK2 de la Fundación Michael J. Fox. Todas las muestras se proporcionaron a la UAB de forma ciega para garantizar laenfoque fue riguroso.
El documento de seguimiento sobre los trastornos del movimiento, el primer estudio de este tipo, amplió el alcance a las personas sin mutaciones LRRK2, que son la mayoría de los pacientes con enfermedad de Parkinson. Utilizando 158 muestras de orina de pacientes con enfermedad de Parkinson y controles sanos inscritos en la UABLa Clínica de Trastornos del Movimiento como parte del Programa de Biomarcadores de la Enfermedad de Parkinson de los NIH, West y sus colegas encontraron que aproximadamente el 20 por ciento de las personas sin mutaciones de LRRK2 pero con enfermedad de Parkinson también mostraban LRRK2 fosforilado muy elevado similar a las personas con mutaciones de LRRK2, y esto no estaba presente en personas sanas.El estudio especula que las personas con niveles elevados de LRRK2 fosforilado pueden ser candidatos particularmente buenos para futuros fármacos que reduzcan el LRRK2 fosforilado.
Próximos pasos
Quedan preguntas para esta evidencia de cambios bioquímicos en LRRK2 en la enfermedad de Parkinson idiopática. Uno es averiguar de dónde provienen los exosomas urinarios. Dado el papel que se sospecha para la inflamación en la enfermedad de Parkinson, es interesante que LRRK2 se exprese altamente en las células delsistema inmunológico innato. Una posible explicación de la LRRK2 fosforilada en pacientes con una enfermedad más grave puede ser un aumento de la inflamación en aquellos pacientes que tienen una progresión agresiva de la enfermedad.
En mayo, West recibió una nueva subvención colaborativa U01 del Instituto Nacional de Trastornos Neurológicos y Accidentes Cerebrovasculares para explorar más los exosomas urinarios y extender las observaciones al líquido cefalorraquídeo como marcador para la predicción y el pronóstico de enfermedades.
Además de West, los autores del artículo de Neurología, "La fosforilación urinaria de LRRK2 predice fenotipos parkinsonianos en portadores de G2019S LRRK2", son Kyle B. Fraser y Mark S. Moehle, del Centro de Neurodegeneración y Terapéutica Experimental y Departamento de Neurología, Escuela UABof Medicine; y Roy N. Alcalay, MD, Departamento de Neurología de la Universidad de Columbia.
Además de West, autores del artículo sobre trastornos del movimiento, "Ser P -1292 LRRK2 en exosomas urinarios está elevado en la enfermedad de Parkinson idiopática", son Fraser, Ashlee B. Rawlins, Rachel G. Clark y David G. Standaert, MD, Ph.D., del Centro de Neurodegeneración y Terapéutica Experimental de la UAB y Departamento de Neurología; Alcalay; y Nianjun Liu, Ph.D., Departamento de Bioestadística, Facultad de Salud Pública de la UAB.
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Universidad de Alabama en Birmingham . Original escrito por Jeff Hansen. Nota: el contenido se puede editar por estilo y longitud.
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