Las cardiopatías congénitas CHD son una de las principales causas de muertes relacionadas con defectos congénitos. Comprender cómo las alteraciones genéticas causan tales defectos es complicado por el hecho de que muchos de los genes críticos son desconocidos, y los que se conocen a menudo contribuyen solo con pequeños aumentosen riesgo de cardiopatía coronaria.
En una nueva investigación publicada el 8 de septiembre en la revista de acceso abierto PLOS Biología , Anne Calof, Arthur Lander y sus colegas informan que el papel de los genes en CHD es más complejo de lo que se creía anteriormente y que el riesgo general está determinado por una combinación de efectos genéticos tanto dentro como fuera del corazón.
La formación normal del corazón depende de las interacciones de múltiples tipos de células que colaboran en momentos y lugares precisos durante el desarrollo para construir las estructuras intrincadas del corazón. Para descubrir cómo estas interacciones pueden salir mal, el equipo de Calof-Lander estudió los defectos del tabique auricular TEA, un tipo común de defecto cardíaco en un modelo de ratón del trastorno del desarrollo Síndrome de Cornelia de Lange CdLS.
La mayoría de los casos del síndrome de Cornelia de Lange son causados por mutaciones que inactivan una sola copia de Nipbl, un gen que dirige la expresión de muchos cientos de otros genes en los tejidos de todo el cuerpo. Así como las personas con síndrome de Cornelia de Lange tienen un altoincidencia de defectos cardíacos, el 30 por ciento de los ratones que albergan mutaciones Nipbl similares exhiben defectos del tabique auricular.
Empleando modelos de ratones genéticamente modificados, los investigadores utilizaron una tecnología novedosa para introducir o eliminar selectivamente las mutaciones de Nipbl en diferentes tejidos durante el desarrollo embrionario. Inesperadamente, encontraron que no había deficiencia de Nipbl en ningún tejido individual, incluido el tejido que forma el corazón mismo- podría explicar por sí solo el desarrollo de defectos del tabique auricular. Más bien, el desarrollo de defectos cardíacos fue determinado por las interacciones entre los tejidos que forman el corazón y el resto del cuerpo. De hecho, la deficiencia de Nipbl en algunos tejidos incluso parecía proteger contra eldesarrollo de defectos del tabique auricular, en ciertas situaciones.
En un artículo de Primer que acompaña a esta investigación, Bruce Gelb, MD, de la Escuela de Medicina Icahn en Mount Sinai, explica por qué estos fueron "resultados alucinantes" y escribe que "este trabajo proporciona nuevas ideas sobre penetrancia incompleta y oligogénicaefectos subyacentes de la cardiopatía coronaria ". Agrega que las observaciones novedosas" añaden una mayor complejidad a la forma en que debemos pensar en la patogénesis de la cardiopatía coronaria ".
"Nuestros resultados nos llevan a plantear la hipótesis de que los defectos cardíacos como los TEA se producen cuando el corazón no crece lo suficientemente rápido como para satisfacer las demandas del cuerpo en desarrollo; en otras palabras, el tamaño del corazón y el tamaño del cuerpo deben coordinarse para el corazóndesarrollarse sin defectos ", dijo Calof, profesor de Anatomía y Neurobiología y Biología del Desarrollo y Celular de la Universidad de California, Irvine." Hasta donde sabemos, esta es la primera demostración genética de que es probable que los principales factores de riesgo de defectos cardíacos estén fueradel corazón mismo "
"Cuando un solo cambio genético causa un defecto de nacimiento, a menudo suponemos que es porque algo falla en un tipo de célula. La gran diferencia en nuestros estudios puede tener que ver con el hecho de que Nipbl controla una gran cantidad de otros genes", dijo Lander, el profesor Donald Bren de Biología Celular y del Desarrollo y director del Centro de Sistemas Biológicos Complejos de la UCI." Dado que ahora se cree que la mayoría de las CHD humanas son causadas por variantes genéticas que actúan en combinación, lo que aprendimos de la deficiencia de Nipbllos ratones pueden ser más típicos de la forma en que surgen la mayoría de las enfermedades coronarias "
Calof y Lander, en colaboración con investigadores del Children's Hospital de Filadelfia, ayudaron a identificar el gen causante del síndrome de Cornelia de Lange en 2004. El descubrimiento de este gen, Nipbl, ha llevado al desarrollo de herramientas para el diagnóstico molecular de CdLS yha generado una gran cantidad de investigaciones biomédicas sobre CdLS y síndromes relacionados.Como parte de este esfuerzo, Calof, Lander y su colega UCI Thomas Schilling, profesor de Biología Celular y del Desarrollo, han desarrollado modelos animales de CdLS que se están utilizando para encontrar formaspara prevenir y / o tratar este trastorno. Su trabajo ha sido reconocido por la Fundación CdLS, y UCI ha sido designado Centro de Excelencia en Investigación en el Síndrome de Cornelia de Lange.
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Materiales proporcionados por PLOS . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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