Los bebés de madres con diabetes tienen un riesgo de tres a cinco veces mayor de defectos cardíacos congénitos. Tales defectos del desarrollo probablemente sean causados por una combinación de factores genéticos y ambientales. Sin embargo, los mecanismos moleculares por los cuales la diabetes materna interrumpe el desarrollo cardíaco normalen individuos genéticamente susceptibles siguen sin estar claros.
En un nuevo estudio, los investigadores dirigidos por Vidu Garg, MD, director del Centro de Investigación Cardiovascular en el Instituto de Investigación de Nationwide Children's y la Cátedra Dotada de Nationwide Foundation en Investigación Cardiovascular, describen una interacción gen-ambiente que resulta en defectos cardíacos congénitostanto en sistemas de modelo de ratón como de mosca.
"Hemos demostrado previamente que una interacción entre dos genes, la sintetasa de óxido nítrico endotelial y Notch1, daría lugar a tipos más graves de defectos cardíacos congénitos en modelos animales", dice el Dr. Garg, quien también es profesor de pediatría y genética molecular enLa universidad de estado de Ohio.
"Se sabe que la diabetes está asociada con una disminución de los niveles de óxido nítrico en los vasos sanguíneos. Presumimos que la diabetes materna, en combinación con una mutación en Notch1, aumentaría el riesgo de enfermedad cardíaca congénita".
En el nuevo estudio, una colaboración con Zhe Han, PhD, de Children's National en Washington, DC, los investigadores muestran que la hiperglucemia materna reduce la accesibilidad a la cromatina del gen de la sintasa de óxido nítrico endotelial, lo que resulta en una disminución de la producción de óxido nítrico. Esta pérdidadel óxido nítrico se asocia con un aumento en la expresión de Jarid2, un represor conocido del gen Notch1. Esto inhibió directamente la expresión de Notch1 a niveles por debajo de un umbral crítico necesario para el desarrollo cardíaco normal.
Este estudio brinda apoyo a un modelo de interacción gen-ambiente donde la hiperglucemia materna aumenta el riesgo de defectos cardíacos congénitos al reducir la expresión de Notch1. Los resultados revelan la maquinaria epigenética por la cual la hiperglucemia materna interrumpe las vías de señalización de óxido nítrico y Notch1, lo que lleva a congénitosdefectos cardíacos
"Solo un subgrupo de bebés que están expuestos a la hiperglucemia desarrollan un defecto cardíaco congénito, lo que respalda la idea de que hay individuos genéticamente susceptibles", dice el Dr. Garg, quien también es cardiólogo pediátrico en The Heart Center en el Nationwide Children's Hospital"Eso plantea la pregunta: ¿Podemos identificar a esos bebés genéticamente susceptibles y sus madres?"
Otra pregunta que el Dr. Garg está haciendo se refiere a la relación entre los cambios en el nivel de glucosa materna y los cambios en el nivel de expresión génica.
"¿Es esta una verdadera curva dosis-respuesta? ¿Las elevaciones sutiles en el nivel de glucosa en sangre durante el embarazo temprano, cuando el corazón se está desarrollando, aumentan el riesgo de un defecto cardíaco congénito?", Pregunta el Dr. Garg. "Si es así, ¿podemos?¿Identifica a las futuras madres que pueden estar en riesgo de tener un hijo con defectos cardíacos congénitos, incluso con elevaciones moderadas de la glucosa en la sangre, ya que pueden necesitar un control más estrecho de los niveles de glucosa en la sangre durante el embarazo temprano?
Las respuestas a estas preguntas tendrán que llegar más adelante, dice el Dr. Garg. Puede pasar algún tiempo antes de que este conocimiento se pueda utilizar clínicamente, pero este estudio inicial proporciona evidencia importante de que el riesgo de diabetes congénita materna asociadaLos defectos cardíacos pueden verse influenciados por la susceptibilidad genética.
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Materiales proporcionados por Hospital Nacional de Niños . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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