Después de casi dos décadas de intentos fallidos, los investigadores de la Medicina de la Universidad de Chicago y el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati han creado el primer modelo de ratón para la forma más común de leucemia infantil. Su descubrimiento, publicado el 14 de noviembre de 2016, cuestión de célula cancerosa , podría acelerar el desarrollo y las pruebas de nuevas terapias farmacológicas.
La leucemia linfoblástica aguda LLA Pro-B con la translocación 4; 11 es responsable de aproximadamente el 70 por ciento de las leucemias linfoblásticas agudas en lactantes y adultos. El nuevo modelo de ratón replica la falla genética humana que causaesta enfermedad, por lo que es mucho más fácil de estudiar.
Este subtipo de leucemia es el resultado de una fusión genética t 4; 11, conocida como translocación. Combina partes de dos genes separados. Uno de esos genes, MLL abreviatura de leucemia de linaje mixto, proviene del cromosoma 11El otro fragmento, AF4 abreviatura del gen fusionado con ALL del cromosoma 4. El gen híbrido MLL-AF4 produce leucemia.
Los niños y adultos con esta enfermedad producen un gran número de células sanguíneas disfuncionales, que eventualmente desplazan a las células funcionales. La leucemia MLL-AF4 tiene un pronóstico sombrío, entre los peores de cualquier subconjunto de leucemia aguda.
"Durante 20 años, los científicos han intentado repetidamente y no han logrado hacer un modelo de leucemia linfoblástica aguda MLL-AF4 Pro-B", dijo Michael Thirman, MD, profesor asociado de medicina de la Universidad de Chicago. "Aunqueentendió la falla genética básica, nadie había podido crear un modelo de ratón que imitara la enfermedad humana, que es crucial para evaluar posibles terapias ".
Eso frustró a muchos investigadores, que cambiaron su enfoque para probar hipótesis alternativas sobre las causas de esta leucemia o reenfocaron sus laboratorios para estudiar diferentes aspectos de esta enfermedad.
El equipo de Thirman, incluido su antiguo colega Roger Luo, PhD, comenzó a trabajar en este problema "hace años", dijo, y se quedó con él. Rápidamente identificaron dos obstáculos.
El primero fue un problema con el retrovirus que los científicos usaron para insertar el gen que causa la leucemia en las células de ratón. Ese gen, adquirido de pacientes con leucemia, consistía en un fragmento de gen humano de MLL vinculado al fragmento humano de AF4.
"Pronto descubrimos que el virus no funcionaba", explicó Thirman. "Sabíamos que ciertas partes del ADN humano pueden disminuir los títulos virales. Así que cambiamos de la versión humana de AF4 a la versión de ratón, Af4, que esligeramente diferente. Esto aumentó los títulos virales 30 veces ".
Eso funcionó, pero condujo al obstáculo dos. Los ratones inyectados con el virus que transportaba MLL-Af4 desarrollaron leucemia, pero era del tipo equivocado. Desarrollaron leucemia mieloide aguda en lugar de leucemia linfoblástica aguda. "A pesar del uso de afecciones linfoides".los autores del estudio escribieron, "no se observó leucemia linfoide".
Luego, colaboraron con James Mulloy, PhD, en el Centro Médico del Hospital de Niños de Cincinnati, cuyo estudiante graduado Shan Lin insertó el gen MLL-Af4 fusionado en células CD34 humanas, derivadas de la sangre del cordón o periférica de donantes voluntarios. Transferieron esas célulasa ratones con sistemas inmunes que permiten el crecimiento de células humanas. Esta vez, los ratones desarrollaron LLA Pro-B, idéntica a la leucemia que se encuentra en los humanos.
"El modelo funcionó a la perfección", dijo Thirman. En 22 semanas, todos los ratones desarrollaron exactamente el mismo tipo de leucemia que se observó en los pacientes.
La expresión de MLL-Af4 en células humanas "recapitula la LLA pro-B observada en pacientes con t 4:11 como se muestra por inmunofenotipo, orientación de cromatina de la fusión, formación de complejo nuclear y firmas de expresión génica", los autoresescribió: "Imita la enfermedad encontrada en humanos tanto fenotípicamente como molecularmente".
"Las diferencias en el tipo de leucemia que se desarrolló usando células de ratón versus células humanas fueron sorprendentes", dijo Mulloy. "Los investigadores deben considerar estas diferencias cuidadosamente al elegir qué modelo usar para imitar la enfermedad humana. La evidencia disponible ahora indica que ellos enfoques no son equivalentes "
Concluyen que "nuestro modelo MLL-Af4 será una herramienta valiosa para estudiar esta leucemia de fusión MLL más frecuente con un pronóstico tan malo".
Sin embargo, hay más trabajo por hacer. "La enfermedad de fusión MLL no es una entidad genética única", señalan los autores. "Cada uno tiene sus propias características genéticas y biológicas asociadas con socios de fusión particulares". Esto resalta la necesidad de "más modelos específicos para cada fusión. Nuestro modelo MLL-Af4 será una herramienta valiosa ".
Fuente de la historia :
Materiales proporcionado por Centro médico de la Universidad de Chicago . Original escrito por John Easton. Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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