De los más de 700,000 estadounidenses que sufren un ataque cardíaco cada año, aproximadamente una cuarta parte desarrollan insuficiencia cardíaca. Los científicos no entienden completamente cómo una afección lleva a la otra, pero los investigadores de la Facultad de Medicina Perelman en elLa Universidad de Pensilvania ha descubierto una pista importante, que en última instancia podría conducir a nuevas terapias para prevenir la afección.
La insuficiencia cardíaca puede desarrollarse después de un ataque cardíaco debido a una respuesta al daño a largo plazo por parte del sistema inmunitario que transforma gran parte del músculo cardíaco en tejido rígido, fibroso, similar a una cicatriz. En un estudio publicado hoy en el Revista de Investigación Clínica , los investigadores informan que un conjunto de proteínas de señalización producidas en el epicardio, una capa de células especiales que recubre el músculo cardíaco, parece desempeñar un papel clave en el control de este proceso de respuesta al daño.
"Estos hallazgos resaltan la importancia de la interacción del corazón con el sistema inmune en la respuesta posterior al ataque al corazón", dijo el coautor principal, Rajan Jain, MD, profesor asistente de Medicina Cardiovascular. "Indican la posibilidad dedesarrollando terapias de diseño dirigidas a modular aspectos específicos del sistema inmune en el futuro como parte del tratamiento de pacientes que han tenido un ataque cardíaco ".
El trabajo previo de Epstein y sus colegas en Penn ha demostrado que en el epicardio, una cascada de interacciones de proteína a proteína conocida como la vía de señalización del hipopótamo ocurre temprano en la vida y es importante para el desarrollo normal del corazón. Otra investigación ha sugerido que dosLos componentes clave de la vía del hipopótamo, las proteínas de señalización YAP y TAZ, también promueven la regeneración del músculo cardíaco después del daño experimental similar a un ataque cardíaco en ratones recién nacidos.
En este estudio, los investigadores examinaron el papel de YAP y TAZ epicárdicos después del ataque cardíaco en el corazón adulto, que, en comparación con el corazón fetal o del recién nacido, es mucho menos capaz de regenerarse a sí mismo después de una lesión. Después de un ataque cardíaco inducido experimentalmente,Los ratones adultos normales, como se esperaba, mostraron una pequeña cantidad de cambio fibroso en el corazón, limitado al área donde se bloqueó una arteria coronaria y el músculo cardíaco había sido privado de oxígeno. Por el contrario, en ratones adultos cuyos genes YAP y TAZ habían sidoeliminado de sus células epicárdicas justo antes del ataque cardíaco, hubo signos de inflamación generalizada y fibrosis en el músculo cardíaco.
"Los corazones de estos ratones estaban esencialmente encerrados en células fibróticas", dijo Jain. "Encontramos que esta respuesta fibrótica extrema estuvo acompañada por una disminución en la función cardíaca que se asemeja a lo que se ve en la insuficiencia cardíaca humana, así como una rápida pérdida de pesoy una tasa de mortalidad mucho mayor "
Los investigadores encontraron evidencia de que las proteínas de la vía del hipopótamo normalmente desencadenan el aumento de la producción de la proteína inmune interferón gamma. Esta última convoca a las células T reguladoras - "T-regs" - que generalmente calman las respuestas inmunes, y se han demostrado anteriormenteinvestigación para reducir la inflamación del músculo cardíaco después de un ataque cardíaco. En los ratones sin YAP y sin TAZ, un ataque cardíaco no logró inducir el aumento habitual en la producción de interferón gamma y el reclutamiento de T-regs, permitiendo que la inflamación y la fibrosis se propaguen desenfrenadamente.
"Esperamos aprovechar el sistema inmunológico, tal como lo estamos haciendo en Penn para combatir el cáncer, a fin de mejorar el equilibrio entre la formación de cicatrices y la regeneración después de un ataque cardíaco", dijo el coautor principal Jonathan A. Epstein,MD, vicedecano ejecutivo y director científico de Penn Medicine: "Cuanto más miramos, más descubrimos que el sistema inmunitario está regulando cómo nos curamos de las lesiones en todos los sentidos, actuando como el director de una compleja orquesta celular".
En otro experimento, los investigadores aplicaron un hidrogel mezclado con interferón gamma en los corazones de algunos de estos ratones mutantes justo después de sus ataques cardíacos. Como se esperaba, la restauración artificial de interferón gamma condujo a niveles más altos de T-reg en el corazóny mucho más moderada inflamación y fibrosis.
Los resultados muestran que el YAP y la TAZ epicárdicos son importantes no solo para el desarrollo normal de los corazones jóvenes sino también para un proceso de reparación más saludable en los corazones adultos dañados.
Jain, Epstein y sus colegas ahora planean más experimentos para mapear la respuesta inmune que causa fibrosis con más detalle, un proyecto que podría revelar múltiples objetivos para futuras intervenciones farmacológicas para prevenir la insuficiencia cardíaca en pacientes con ataque cardíaco. El equipo también planeapara desarrollar ratones en los que los genes YAP y TAZ no se eliminan, sino que se sobreexpresan. "La esperanza es que niveles más altos de estas proteínas conduzcan a una curación del corazón sin cicatrices después de un ataque cardíaco", dijo Jain.
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Materiales proporcionado por Perelman School of Medicine en la Universidad de Pennsylvania . Nota: El contenido puede ser editado por estilo y longitud.
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